Фи́ФА (канал о честной Фармакалогии и ФАрмации)

Уважаемые читатели! На Дзене у нас вышла статья по серии постов на тему "Основные тенденции в области доклинических исследований". Для тех, кто что-то пропустил, предлагаем прочитать материал в полностью собранном виде. Наше сообщество в VK, VK-канал, мы в MAX. Просим поддержать нас на boosty, если вы считаете, что мы это заслужили или у вас есть такая возможность.

Продолжение... Несмотря на то, что эти тесты постоянно используются в современной экспериментальной фармакологии, уже сейчас среди исследователей появляется понимание, что многие из названных методик практически полностью исчерпали свой эвристический потенциал. Еще лет 30 назад они могли отвечать на поставленные исследователями вопросы, но сегодня ученые изучают всё более сложные процессы работы мозга, и эти тесты уже не способны оценивать такое сложное поведение. Кроме того, они не обладают важным свойством — т.н. "экологической валидностью", т.е. не позволяют моделировать естественное поведение грызунов, задачи и ситуации, которые грызуны решают в своей естественной среде обитания. Можно было бы возразить, что эти животные лабораторные, однако у них сохраняются базовые программы поведения, как и у их диких сородичей. Чем же эти тесты "экологически невалидны"? Во-первых, большинство тестовых установок сделано из ПВХ или полипропилена — материала, чуждого животным. Открытое поле, например, имитирует совсем небольшое замкнутое и безвыходное пространство, без возможных укрытий, что совсем не похоже на ситуации в природе. Лабиринты, имитирующие норы, совсем не похожи на таковые, абсолютно, поскольку норы у грызунов — это сложная система с множественными коридорами, уходящими далеко и глубоко под землю, на многие метры в разные стороны, а не три и даже не 8 идеально прямых рукава по 40 сантиметров. Большая часть методик тестирует животных разово по 10-15 минут — время, за которое вряд ли можно нормально оценить поведение. Можете ли Вы понять, каков человек, поговорив с ним только 5 минут? Вряд ли. Животные часто не понимают, что за задачи они решают в этих тестах — и зачем. В ряде случаев они быстро справляются с задачей, а потом уже больше ее не выполняют, либо не делают то, что нужно экспериментатору, вовсе. В итоге мы получаем какие-то непонятные результаты неестественного поведения, после чего пытаемся на основе этого делать важные выводы о том, работает вещество или нет. И это очень существенная проблема. Именно поэтому создание новых лабиринтов, вроде того, о котором идет речь в новости, — очень нужная работа, чтобы двигаться вперед, чтобы найти лекарства от нейродегенеративных процессов и других сложных нарушений работы мозга. Необходимо, чтобы все, кто работает в данной области, понимали, что классические тесты не дадут вам многого, что большинство низко висящих плодов уже собрано, и нужно создавать новые методы оценки поведения. Просто посмотрите на этот лабиринт — разработчики постарались учесть важную особенность пространства в жизни грызунов — многоуровневые норы: Традиционные поведенческие эксперименты чаще всего проводят в плоских (2D) аренах, где животные перемещаются только по горизонтали. Однако в природе поведение животных разворачивается в трёх измерениях: с подъёмами, спусками и взаимодействием с многоуровневой средой. Чтобы учитывать эти особенности, учёные МГУ разработали специализированный трёхмерный лабиринт и программные алгоритмы для реконструкции и анализа движений животных в объёме. Так держать, коллеги!

В конце прошлого года коллеги из Института перспективных исследований мозга и МГУ представили разработанный ими интересный лабиринт для исследования поведения на мышах. Об этом писали на портале Нейроновостей: "Создан инструмент для анализа поведения мышей в трёхмерных лабиринтах". Очень рекомендуем почитать, а главное — посмотреть, как выглядит этот лабиринтик. Но, мы бы хотели дополнительно пояснить, чем вообще ценна данная разработка для фармакологии и фармации. Исследования на животных — очень важный этап для разработки лекарств. В особенности поведенческие исследования, поскольку при ряде заболеваний нашей целью является именно корректировка поведения. Для оценки поведенческих функций на животных, в том числе когнитивных и социальных, существуют специальные тесты. Придуманы многие из них еще в позапрошлом и прошлом веке, и не сказать, что их прямо очень много, но среди них есть классические методики, которыми пользуются практически всегда при разработке лекарств в обязательном порядке. Среди них, например, "золотой стандарт" для ориентировочно-исследовательского поведения — "Открытое поле" (The open field test). Это, как правило, квадратная или круглая арена с отверстиями в полу, на которое животных выпускают в центр и фиксируют на их двигательную активность, стрессовые реакции в течение 3-10 минут. Арена моделирует условия открытого пространства, которое обычно несет угрозу для грызунов — поэтому это еще и тест на стрессовую реактивность. Водный лабиринт Морриса (Morris Water Maze) — бассейн с водой, где грызунов в течение нескольких дней учат находить скрытую платформу по специальным ориентирам. Тест направлен на проверку обучаемости и долговременной памяти. Основан он на том, что для грызунов вода — это неприятный фактор, которого они стремятся избежать (особенно мыши). В природе у животных временами затапливает норы или приходится переправляться через небольшие водные препятствия, поэтому и мыши, и крысы умеют плавать. Y-лабиринт (Y-maze test) — представляет собой три соединённых центральной площадкой длинных закрытых коридора/рукава в форме Y. Имитирует он норные коридоры, и используется для оценки исследования новой среды, а также есть протоколы для оценки памяти (на запоминание того, какой коридор нужно выбирать). Кроме упомянутых тестов, существует сухой лабиринт Барнса, Т-образный лабиринт, приподнятый крестообразный лабиринт, тесты на формирование страха, тест предпочтения места, тест принудительного плавания, 8-ми рукавный лабиринт и т. д.

Привет! Я вернулся с новостями науки, которые помогут нам всем не умереть. В этом выпуске расскажу про новый тип иммунных клеток, которые буквально взрываются, чтобы уничтожить врагов, про способ снова сделать антибиотики эффективными против устойчивых бактерий и про открытие, которое может стать важным шагом на пути к борьбе со старением. Устраивайтесь поудобнее! А ещё подписывайтесь на Substack, если хотите получать новости на почту.

Работают ли добавки с коллагеном? Большой разбор большого белка 🐿 Коллаген — это белок и основной строительный материал в организме. А добавки с ним — одни из самых популярных и продаваемых. Им приписывают главные омолаживающие эффекты: уменьшение морщин, упругую кожу, крепкие ногти и волосы, здоровые суставы. Но если коллаген — обычный белок, стоит ли ждать особого эффекта? Разбираемся ниже 👇 💊 Автор: Вика Буева — провизор, кандидат фармацевтических наук, автор канала @buewa Примерно 30% всех белков в организме являются коллагеном. Обычно говорят о пяти основных типах [0]: • коллаген I типа формирует кожу, кости, связки, сухожилия — он составляет 90% всего коллагена в теле • II типа — хрящи • III типа — мышцы, артерии, внутренние органы • IV типа — кожу • V типа — роговицу глаза, кожу, волосы Коллаген в тканях постоянно обновляется: старые волокна разрушаются, а новые синтезируются. Но с возрастом этот процесс замедляется [1]: после 35 лет выработка снижается примерно на 1-1,5% в год. Плохое питание, чрезмерное употребление простых углеводов, воздействие ультрафиолета и некоторые генетические заболевания — все это негативно влияет на выработку коллагена [6]. Вполне резонно у людей возникает желание «продлить молодость» и получить коллаген в виде добавок. И такие БАДы бывают очень разными: • по степени обработки: нативный коллаген представляет собой целую молекулу белка, а гидролизованный разделен на пептиды — более мелкие части • по источнику коллагена: морской богат I типом, бычий — I и III типом, куриный — II типом. • по форме: порошки, капсулы, желе • по дополнительным компонентам: просто коллаген или в смеси с витаминами и микроэлементами 🤔 Стоят добавки от нескольких сотен рублей до нескольких тысяч за баночку. Какой же коллаген выбрать? Секрет в том, что разницы нет. В желудке и тонкой кишке коллаген, как и любой другой белок, распадается на аминокислоты или мелкие пептиды и всасывается в кровь, а не отправляется прямиком разглаживать морщины или лечить суставы. Далее организм синтезирует из аминокислот нужные ему белки и распределяет их по задачам: рост мышц, заживление ран, работа ферментов и так далее. То есть для организма коллаген из БАДов — и нативный, и гидролизованный — ничем не отличается от белка в стейке или протеиновом коктейле [2]. При этом существуют многочисленные исследования коллагена — с очень противоречивыми результатами. Вот пара примеров: • Исследования, которые показали улучшение упругости кожи и уменьшение морщин, часто были низкого качества и финансировались производителями коллагена [3]. А вот высококачественные работы без конфликта интересов обычно показывали отсутствие пользы. • Есть работы, которые показывают положительные эффекты коллагена у людей с остеоартрозом и ревматоидным артритом: снижение боли и скованности в суставах [4]. Но эти исследования сильно отличаются по дизайну: дозировкам коллагена, схемам приема, продолжительности. Поэтому до сих пор нельзя однозначно говорить о пользе добавки. У исследований коллагена можно выделить несколько главных проблем: 🥫 Коллагеновые добавки различаются по составу. Поэтому сложно сравнивать результаты разных исследований и уж тем более переносить их на реальный мир. 🧪 Суточная норма потребления коллагена не установлена. А еще нет способа измерения количества коллагена в организме. 💰 Конфликт интересов. Часть исследований финансируется производителями БАДов или написана их сотрудниками. 🥩 Питание может влиять на результаты исследований. Многие продукты животного происхождения содержат большое количество коллагена, а растительные — обеспечивают микроэлементы для поддержки его выработки в организме. [5] Что в итоге 🔥 Сейчас нет достоверных доказательств пользы коллагена для здоровых людей: ни для прочных суставов, ни для упругой кожи, ни для красивых волос и ногтей. Так что вместо чашечки утреннего коллагена лучше разнообразно питаться, отказаться от курения и защищаться от солнца. #mediq_лекарства #mediq_БАД

Разбор лекарственных средств. Сердечные гликозиды. Применение. Токсичность. Согласно современным клиническим рекомендациям, в основном сердечные гликозиды назначаются при  хронической сердечной недостаточности (ХСН) и для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) при фибрилляции или трепетании предсердий, поскольку СГ замедляют ЧСС [1, 2]. При СН сердце теряет свою сократительную способность, из-за чего не может перекачивать достаточный объем крови, а сердечные гликозиды повышают силу сердечных сокращений [1]. Однако есть важное уточнение: на сегодня в клинической практике назначается только дигоксин, и то только как дополнительное лекарство, и в крайних случаях. Остальные препараты больше не используются. В клинических рекомендациях Минздрава это обосновывается  как "эффективность и безопасность других сердечных гликозидов при ХСН изучена недостаточно" [3]. Свежие обзоры по сердечным гликозидам [4, 5, 6] говорят о том, что ограниченное применение этих препаратов связано с их токсическими эффектами и узким терапевтическим окном. Кроме того, сейчас существуют более безопасные препараты для лечения ХСН и других болезней сердца (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ и т.д.), поэтому логично, что выбор при назначении терапии будет в пользу таких лекарств —  эффективных и более безопасных. Токсичность СГ [4, 7, 8, 9]. При отравлении сердечными гликозидами происходит следующее. ❗️Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея. ❤️‍🩹 Наиболее опасны нарушения со стороны сердца: сердечные гликозиды вызывают повышенную сократимость сердца и нарушение сердечного ритма за счет повышения внутриклеточного кальция и нарушения мембранного потенциала покоя, что приводит к  желудочковым экстрасистолам (преждевременным сокращениям желудочков), фибрилляции предсердий и желудочков, трепетанию предсердий, синоатриальной и атриовентрикулярной блокаде, брадикардии, к различным  тахиаритмиям, двунаправленной желудочковой тахикардии. Кардиотоксические эффекты могут приводить к летальным исходам. В 2008 году токсикологические центры США зарегистрировали 2632 случая отравления дигоксином и 17 летальных исходов, связанных с его применением. [1] Судя по всему, токсическое воздействие зависит не только от достижения токсической дозы, но и от других факторов: низкой массы тела пациента, пожилого возраста, нарушения работы почек и пониженного содержания калия. В подобных ситуациях интоксикация может развиваться даже при дозах, формально считающихся нетоксичными, или даже при стандартных терапевтических дозах. ❗️Другие последствия: усталость, мышечная слабость и психические симптомы, такие как кошмары, спутанность сознания и делирий. При острой интоксикации важным маркером тяжести является гиперкалиемия. Также могут быть нарушения со стороны зрительного цветовосприятия (ксанопсия), так называемое желтое или зеленое зрение. Имеются сведения, что одновременный прием некоторых других препаратов может привести к интоксикации дигоксином: -Диуретики -Амиодарон -Бета-блокаторы -Бензодиазепины -Блокаторы кальциевых каналов -Хинидин -Макролидные антибиотики, такие как кларитромицин и эритромицин -Пропилтиоурацил -Амфотерицин -Противогрибковые препараты, такие как итраконазол Собственно, именно такие тяжёлые последствия, наблюдаемые при отравлении СГ, и стали причиной фактического прекращения их использования. Так что можно сказать, что целый класс препаратов, которые некогда были основными и единственными средствами для лечения сердечной недостаточности, сегодня почти отжил свое. Эпоха СГ как лекарств естественного происхождения для лечения болезней сердца закончилась в пользу синтетических, более безопасных средств.

💊 Существует ли стандартная доза для всех? Два пациента. Одна молекула. Одинаковая доза. У одного — выраженный эффект, у другого — нежелательные реакции или отсутствие эффекта. Для таких ситуации в фармакологии есть определения. Это межиндивидуальная вариабельность экспозиции и ответа: variability in exposure (фармакокинетика) + variability in response (фармакодинамика). 1️⃣ Экспозиция/доза Одна и та же доза может давать разные значения концентрации в крови (AUC/Cmax/Cmin) из-за различий в абсорбции (pH, моторика, пища), распределении (вода/жир, белки плазмы, альбумин), метаболизме и транспорте Цитохромы, Р-гликопротеин) и выведении (почечный клиренс). Для препаратов с узким терапевтическим окном (или индексом, кому как нравится) эта разница быстро превращается в отсутствие эффекта vs нежелательные реакции. 2️⃣ Фармакогенетика: один ген — разные фенотипы. Полиморфизмы цитохрома (например, CYP2D6, CYP2C19) меняют активность ферментов от медленного метаболизма до быстрого. В клинике это проявляется как недостаточная эффективность или, наоборот, передозировка при стандартных дозах. Именно поэтому регуляторы и профессиональные сообщества выделяют конкретные drug–gene пары как клинически значимые. Классический пример — клопидогрел. Это пролекарство, активация которого зависит от CYP2C19. У пациентов с фенотипом медленного метаболизма стандартные дозы приводят к недостаточной антиагрегантной активности и повышенному риску тромбозов. 3️⃣ Лекарственные взаимодействия Ингибиторы/индукторы цитохрома и транспортеров способны переключить пациента в иной метаболический фенотип: формально генотип тот же, а фактический клиренс уже другой. Кетоконазол, как сильный ингибитор CYP3A4 (на который приходится до 50% метаболизма ЛС в печени), повышает экспозицию его субстратов и риск токсичности, тогда как рифампицин, являясь сильным индуктором CYP3A4, снижает концентрации препаратов вплоть до клинической неэффективности — даже при стандартных дозах. 4️⃣Экспозиция/эффект Даже при одинаковой концентрации в месте действия эффект будет разным из-за вариаций чувствительности рецепторов, пострецепторных каскадов, выраженности воспаления/сенситизации, исходной тяжести заболевания и потолка эффекта. Классическая формула: вариабельность ответа определяется ФК и ФД одновременно. ❗️Вывод Стандартная доза — это отправная точка, некая середина, а не универсальное решение. В реальной практике экспозиция и эффект зависят от индивидуальных факторов и взаимодействий, поэтому одинаковые дозы не гарантируют одинаковый результат. Существует стандартный подход, но не существует стандартной дозы для всех 🤷‍♂️ Были ли у вас случаи, когда стандартная доза оказывалась неэффективной или, наоборот, приводила к нежелательным реакциям? Делитесь опытом.

Разбор лекарственных средств. Сердечные гликозиды. Механизм действия. Как уже упоминалось раньше, основной механизм действия сердечных гликозидов реализуется через воздействие на Na+/K+-АТФазу (NKA)*. * [1, 2] "Натрий-калиевый насос (натрий-калиевая аденозинтрифосфатаза Na+/K+-АТФаза, Na+/K+-насос или натрий-калиевая АТФаза) — это фермент, находящийся в клеточной мембране всех животных клеток." Данный насос является активным транспортером ионов, поскольку работает с затратами энергии (АТФ) против градиента концентрации. "На каждую молекулу АТФ, которую использует насос, из клетки выводятся три иона натрия и в клетку поступают два иона калия." По сути ее основная роль NKA — поддерживать правильное соотношение натрия и калия внутри и снаружи клетки. За счет этого Na+/K+-АТФаза помогает поддерживать мембранный потенциал клетки, влияет на транспорт веществ сквозь клетку и регулирует ее объём. Она также выполняет роль передатчика и интегратора сигналов внутри клетки, регулируя MAPK-путь, влияет на работу нейронов и помогает регулировать уровень кальция. 1️⃣ СГ ингибируют работу Na+/K+-АТФазы,что приводит к увеличению концентрации Na+ в клетке, что впоследствии влияет на натрий-кальциевый обменник (Na+/Ca2+-обменник). В результате выведение Ca2+ из клетки снижается, а концентрация внутри клетки повышается. Избыток кальция накапливается в саркоплазматическом ретикулуме (СР). Поскольку кальций напрямую влияет на силу мышечного сокращения (связывается с тропонином, облегчая взаимодействие между актиновыми и миозиновыми филаментами), то его избыточное количество, высвобождаясь во время систолы, усиливает сократимость миокарда (положительный инотропный эффект) [3, 4]. 2️⃣ СГ стимулируют барорецепторы и блуждающий нерв, что приводит с снижению активности симпатической нервной системы. Это приводит к снижению частоты сердечных сокращений (отрицательный хронотропный эффект) и замедлению проводимости через атриовентрикулярный (AV) узел (отрицательный дромотропный эффект) [3, 4]. 3️⃣ Неканонический механизм действия: через ингибирование NKA СГ модулируют различные сигнальные пути внутри клетки. Например путь Src-EGFR-MAPK, повышающий выработку активных форм кислорода, путь PI3K-Akt и др. "Активация этих сигнальных путей NKA после воздействия СГ приводит к повышению уровня цитозольного Ca2+, образованию активных форм кислорода (ROS), активации ядерного фактора κB (NF-κB) и в целом влияет на транскрипцию генов." [3, 4] Неканонические сигнальные эффекты рассматриваются как основа как побочных эффектов СГ, так и их потенциального применения при некоторых несердечных заболеваниях.

— Дорогая редакция, искренне интересно помогает ли в наше неспокойное время ромашковый чай. Я сколько людей слышал, все ему разные свойства приписывают и каждый уверен что прав. А вот научные данные скупы на конкретику. Возможно, первое же исследование ответит на этот вопрос! Обзор 12 исследований на 479 тех, кто получал ромашку в чае и капсулах и 486 — плацебо. — Ромашка снимает тревогу примерно как плацебо. — А вот генерализованное тревожное расстройство — эффект значим 4 недели! При ГТР нарушается работа ГАМК-системы мозга, на которую и влияет апигенин из ромашки, а вот разовая ситуативная тревога связана с другими механизмами, на которые трава не достаёт. — Хорошо помогает уснуть, но только один немецкий сорт (Matricaria chamomilla). Если у вас в ромашковый чай набодяжили чего-то ещё (а скорее всего, это так), то он не должен работать. Вот то самое рандомизированное исследование. Но не слепое, не плацебо-контролируемое и только на тайваньских женщинах. Там, кстати, 11,4% женщин в качестве отдельной пользы отметили, что чай приятно пахнет. Если у вас младенец только что орал три часа подряд, это, видимо, многого стоит. Тут анализ про сон, просто посмотрите на значимость! — 9 из 10 исследований имели высокий риск систематической ошибки по критериям Кохрейна — Только в 1 проверили чистоту и состав использованной ромашки — Никаких объективных приборов вроде полисомнографии, только анкеты. — У ромашки в традиционной медицине Ирана почётный статус, половина исследований сделаны именно там. Короче, непонятно. Противовоспалительный эффект. Из 12031 публикации критериям научной достоверности соответствовало всего 11 работ младше 20 лет: — Обезболивание хорошее. — Заживление слизистых — работает. — Общее противовоспалительное — не доказано. — Антимикробный эффект — не доказано. Но там не измеряли антисептическое действие ни на чём, кроме зубного налёта, поэтому под вопросом. В ромашке как минимум 120 химических соединений. Главное действующее вещество — апигенин (флавоноид). Он подавляет два ключевых фермента воспаления (iNOS и COX-2) через сигнальные пути NF-κB и MAPK. В итоге снижается выработка оксида азота и простагландинов — а простагландины как раз отвечают за боль. Именно поэтому фармакопеи Европы и США требуют, чтобы цветки ромашки содержали минимум 0,25–0,3% апигенин-7-глюкозида. В мышиных исследованиях ромашка снижала и воспалительные цитокины TNF-α и IL-6. То есть механизм обезболивания через подавление воспаления — реальный и понятный. Человечество 2500 лет лечится ромашкой почти от всего подряд — а строго научно подтверждено пока только обезболивание и заживление слизистой во рту. И ещё помощь при генерализованном тревожном расстройстве. Вопрос задал @gugenotych. Вот у него в канале гравюра "Кот за работой". -- Вступайте в ряды Фурье! | Лучшие посты Если всех людей выстроить в цепочку по экватору, то большинство утонут.

Обзор, который мы все заслужили. Жаль, что только не сказали, какая ромашка более подходящая из наших аптек и как ее лучше всего заваривать. В любом случае, чаек с ромашкой одобрен, поэтому есть смысл его закупить и периодически заваривать. Вкусно и полезно, здоровье скажет спасибо! Подробнее в следующем посте 👇🏻

Депрессия и кетамин Депрессия — распространенное психическое заболевание. Во время депрессивного эпизода человек испытывает сниженное настроение (чувство грусти, раздражительности, опустошённости). Он может ощущать утрату удовольствия или интереса к занятиям, которые раньше приносили радость. [1] Согласно статистике ВОЗ [1]: По оценкам, депрессию испытывают около 4% населения, в том числе 5,7% взрослых ... и 5,9% взрослых в возрасте 70 лет и старше. Примерно 332 миллиона человек в мире страдают депрессией. Депрессия примерно в 1,5 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Во всём мире более 10% беременных женщин и женщин, недавно родивших, испытывают депрессию. В 2021 году, по оценкам, 727 000 человек во всём мире погибли в результате самоубийства. Депрессия, как расстройство, отличается от обычных перепадов настроения тем, что ее "симптомы длятся большую часть дня, почти каждый день, не менее двух недель." Депрессия бывает очень разной, например существует рефрактерная депрессия (ТРД). Это депрессия, при которой медикаментозное лечение не эффективно: пациенты с ТРД "не реагируют как минимум на два адекватных курса лечения антидепрессантами разных фармакологических групп" [2]. Напомним, что обычно стандартное лечение подразумевает психологическую помощь (ППом) или ППом и прием антидепрессантов (при этом важно, что без ППом только на препаратах вылечиться крайне сложно, поскольку лекарства лишь стабилизируют фон нейромедиаторов, но не позволяют изменить свои взгляды на жизнь). Чем же пытаются лечить ТРД? А вот тут очень интересно. Один из возможных сценарием описывают в статье журнала Биомолекула: Лечение рефрактерной депрессии: с чем ее «едят» и при чем здесь кетамин? В этой статье обсуждается применение ингибиторов NMDA-рецепторов (тут стоит вспомнить гипотезы происхождения депрессии — моноаминовая, нейропластическая, глутаматная, подробнее см. в статье) таких как, кетамин, эскетамин, декстрометорфан. Пока что возможность их применения только исследуется, поскольку еще нужно доказать значимость пользы в перевесе негативных эффектов, которые они способны вызывать через воздействие на центральную нервную систему человека (галлюцинации, эпилептические припадки, нейротоксичность). Однако, думаем, вы уже заметили, что в научном сообществе существует тенденция использования психоактивных веществ для лечения депрессии и ее различных форм (например, ранее уже мы с Вами обсуждали потенциальное применение ЛСД). Интересно за этим наблюдать, но, вероятно, это сейчас довольно перспективное направление. Особенно в нем важно создание более безопасных аналогов ингибиторов NMDA-рецепторов.

Уважаемые читатели! Мы возвращаемся после небольшого перерыва на канале! Нашу группу захлестнула волна дедлайнов, и нам только удалось всплыть, чтобы вновь радовать Вас своими постами. Будем вводить регулярный режим обратно. Разбор лекарственных средств. Сердечные гликозиды. Эндогенные СГ. Продолжаем разговор про сердечные гликозиды. Из интересного: в обзоре 2025 г. [1], на который мы опираемся при написании материалов по данным веществам, говорится о имеющихся данных, которые показывают, "что млекопитающие, в том числе человек, эндогенно вырабатывают соединения, структурно и функционально аналогичные сердечным гликозидам (СГ)". В период с 1989 по 1991 год в плазме крови человека было обнаружено соединение, неотличимое от уабаина, — так называемый эндогенный уабаин (ЭУ). Кроме уабаина есть и другие эндогенные СГ, но, все они, как и экзогенные СГ (о которых мы говорили ранее), обладают подобным эффектом на организм. Существенным их отличием является то, что вырабатываются эндогенные СГ в "наномолярных или пикомолярных концентрациях и, как считается, играют физиологическую роль в поддержании баланса натрия, тонуса сосудов и нейроэндокринной регуляции". Лекарственные препараты на российском рынке с СГ [2]. В основном на рынке широко представлен дигоксин и препараты с его содержанием: - Дигоксин (р-р для в/в применения) (ЖНВЛП) - Дигоксин Реневал (в таблетках) - Новодиган Препараты с другими СГ: - Дигитоксин (препарат Дигофтон) - Ландыша листьев гликозид коргликон (препараты Коргликард, Коргликон, Ландыша настойка, Адонизид) - Ланатозид Ц - Уабаин (препарат Строфантин-Г) Европейский/Американский рынок [3, 4]: - Дигоксин (Препараты: Lanoxin, Cardoxin, Digox) - Дигитоксин - Метилдигоксин (полусинтетический) Утверждается, что в настоящее время, вероятно, дигоксин остается практически единственным сердечным гликозидом, используемым в клинической практике [1]. Эффекты СГ [1, 3, 5]: все СГ воздействуют на сердце, оказывая комплексное кардиотоническое воздействие. ❇️ Положительное ионотропное действие — усиливает сократительную способность миокарда, увеличивая сердечный выброс (повышается общий объём крови, перекачиваемый сердцем) и облегчая симптомы сердечной недостаточности. Этот эффект завязан на изменении ионного баланса. СГ ингибируют (задерживают) работу клеточных мембран по выведению натрия из клетки, что повышает количество натрия внутри. В результате в клетках накапливается больше кальция. Эффект обеспечивается, когда клетки высвобождает накопленный кальций. ❇️  Ваготоническое действие (стимуляция блуждающего нерва) вызывает отрицательные хронотропные и дромотропные эффекты— замедляет частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость (замедление проведения электрических импульсов в атриовентрикулярном (AV) узле), что полезно при фибрилляции предсердий.

В прошлом году вышло интересное исследование о тестировании психоделика в качестве средства от послеродовой депрессии. Вообще, все эти тенденции с попытками применения различных психоактивных средств (ЛСД, МДМА («экстази»)) в качестве лекарств от различных форм депрессии, ПТСР и других подобных состояний появились не так давно. Надо сказать, что идея довольно интересная, но пока что уже имеющиеся результаты на этот счет неоднозначны. В исследовании, которое кратко представляет канал Nacked Science в своей статье "Психоделик из галлюциногенных грибов усугубил «послеродовую депрессию» у мышей", тестировали психоделик псилоцибин. Псилоцибин — это природное соединение, триптаминовый алкалоид, который содержится в различных видах грибов ("волшебные грибы"). Является близким аналогом моноаминового нейромедиатора серотонина. Его активный метаболит в организме человека — псилоцин. Основным механизмом психоактивного действия считается агонизм (активация) серотониновых рецепторов подтипа 5‑HT2A. Вещество вызывает изменения состояния сознания: вызывает галлюцинации, яркие визуальные образы, эйфорию, изменение субъективного восприятия времени, пространства, собственного "я" и своего тела (феномен «растворения эго»). Многие люди описывают этот опыт как духовный, часто сопровождающийся глубокими личностными инсайтами. Однако возможен и негативный опыт: выраженная тревога, дезориентация, страх [1, 2, 3]. Благодаря позитивным эффектам этого вещества, наблюдаемым в контролируемых клинических условиях, исследователи стали рассматривать это вещество, как перспективное средство для лечения депрессии и тревожных расстройств. В приведенном обзоре на исследование обсуждался эффект псилоцибина на самок мышей, которые испытывали нечто похожее на послеродовую депрессию. В итоге, вещество не просто не помогло, оно еще и усугубило состояние животных. Подробнее читайте по ссылке. В эксперименте для подопытных мышей-матерей создали условия, в которых те начинали демонстрировать признаки, напоминающие проявления послеродовой депрессии у женщин. Среди них — избегание потомства, снижение заботы о нем и другие стрессовые реакции. После однократного введения вещества подопытные продолжили избегать детенышей, проявлять беспокойство и схожие с депрессией симптомы. Причем нарушения в материнском поведении сохранились даже через две недели после укола и когда потомство отделили. Открытия ученых указывают, что псилоцибин, несмотря на перспективность в лечении депрессии, может не подходить некоторым пациентам и даже ухудшать их состояние.

Ученые раскрыли ключевой механизм подавления иммунитета при ВИЧ Иммунные клетки раннего предупреждения о вирусах иногда сами способствуют устойчивости ВИЧ-инфекции. Ученые изучили работу редкого типа иммунных клеток — плазмоцитоидных дендритных клеток (pDC). Они первыми реагируют на вирусы, защищая организм. Но при хроническом течении ВИЧ-инфекции они становятся гиперактивными, вызывая постоянное воспаление. Из-за этого иммунитет слабеет, позволяя вирусу прятаться внутри тела. Исследователи проверили свою теорию на мышах, которым пересадили человеческие ткани. Они выяснили, что снижение активности этих клеток улучшает способность иммунитета бороться с ВИЧ, восстанавливая функцию противовирусных Т-клеток и сокращая вирусный резервуар. Когда этот подход сочетали с применением ингибитора иммунных контрольных точек — терапии, которая «взбадривает» истощенные иммунные клетки, — иммунный ответ улучшался еще сильнее. Таким образом, pDC важны для борьбы с вирусами, но их чрезмерная активность мешает организму контролировать ВИЧ. Именно поэтому даже при лечении многие пациенты продолжают испытывать воспаления, а полное избавление от вируса пока невозможно. Хотя большинство экспериментов проводили на животных, ключевые наблюдения были подтверждены на образцах крови людей, живущих с ВИЧ. 🧬 Telegram / 💜 МAX / все наши каналы

Наработки по ВИЧ прошлого года

Разбор лекарственных средств. Сердечные гликозиды. Общая характеристика. 2) Разнообразие и происхождение [1, 2] 🌿Карденолиды в основном синтезируются растениями в качестве химической защиты от травоядных. Известные виды, производящие карденолиды, и их СГ:  🔸 Digitalis purpurea и Digitalis lanata (наперстянка пурпурная и шерстистая) — в них содержатся СГ дигоксин, дигитоксин; 🔸 Nerium oleander (олеандр обыкновенный) —олеандрин; 🔸 Thevetia peruviana (олеандр жёлтый) — теветин; 🔸 Strophanthus gratus и S. kombe (Строфант Комбе, лиана) — уабаин (г-строфантин) и другие строфантины; 🔸Calotropis procera и C. gigantea (Калотропис высокий или Содомское яблоко, гигантский молочай) — калотропин и ушарин;   🔸Asclepias curassavica (Ваточник кюрасавский); 🔸 Drimia maritima (медуница средиземноморская, морской лук, сцилла) — просцилларидин А; 🔸 Convallaria majalis (ландыш майский) — конваллатоксин. 🔸 Adonis vernalis (адонис весенний). Соответственно, большая часть из этих растений является ядовитыми. Особенно обратите внимание, что в списке есть ландыш майский, который можно встретить и в городе на клумбе, и у себя на дачном или частном участке, и на огороде. Самостоятельно не следует пробовать части растения или пытаться что-либо из них готовить! Неправильное применение может привести к отравлению. Также СГ токсичны для собак и кошек. Интересно, что некоторые виды животных также способны синтезировать эти карденолиды: например, жуки семейства Chrysomelidae производят карденолиды, такие как сарментогенин, периплогенин и бипиндогенин.  Эти соединения были идентифицированы в более чем 17 семействах растений, охватывающих сотни видов примерно 70–80 родов. В недавнем обзоре зафиксировано 295 карденолидов, выделенных из более чем 30 видов высших растений между 2010 и 2023 годами. Среди них три новых карденолида — castheveside A, castheveside B и 3α-thevetiogenin — были недавно выделены из плодов Cascabela thevetia. 🌱 Буфадиенолиды вырабатываются некоторыми животными, в частности жабами семейства Bufonidae. Другие земноводные, такие как лягушки семейства Bufonidae рода Atelopus, производят родственные буфадиенолиды, например, телоцинобуфагин и буфоталин. Интересно, что люцибуфагины — структурно родственный подкласс буфадиенолидов — также были обнаружены у светлячков (Photinus ignitus и P. marginellus), где они служат химическими отпугивающими средствами против хищников. Среди растений буфадиенолиды обнаружены в шести семействах: толстянковые, гиацинтовые, ирисовые, медовиковые, лютиковые и санталовые. Род Каланхоэ особенно примечателен высоким содержанием буфадиенолидов.

Разбор лекарственных средств. Сердечные гликозиды. Общая характеристика. 1) Структурные особенности [1,2] Кардиотонические гликозиды или сердечные гликозиды (СГ) — соединения, у которых в структуре стероидное агликоновое ядро, состоящее из 4-х конденсированных колец. С ядром связана сахарная часть и лактонный цикл. При этом кольца расположены не плоско, а соединены так, что образуют характерную U-образную трехмерную конформацию («цис-U-цис» форма) (рисунок 1b). Такая форма обеспечивает связывание и ингибирование ключевой мишени СГ в организме человека — фермента Na⁺/K⁺-АТФазы. По своей структуре СГ классифицируются на два субтипа: карденолиды и буфадиенолиды. Карденолиды содержат пятичленное α,β-ненасыщенное γ-лактоновое кольцо, а буфадиенолиды — шестичленное α-пиронное кольцо (рисунок 2, показано красной обводкой). Это, казалось бы, небольшое различие, сильно влияет на их фармакологическую активность. Буфадиенолиды обычно обладают более высокой активностью и более узким терапевтическим индексом вследствие более сильного ингибирования Na+/К+-АТФазы, что повышает риск кардиотоксичности. Напротив, карденолиды, несмотря на сохранение высокой активности, как правило, характеризуются более благоприятным терапевтическим окном и широко применяются в клинической практике для лечения сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий. Т.е. буфадиенолиды более токсичны, безопасный интервал дозировок очень небольшой, что делает их более опасными для здоровья, а вот получить токсическое воздействие от карденолидов будет сложнее.

Хотели бы дать небольшой комментарий по поводу предыдущего поста от коллег-медиков. Мы как фармакологи хотим выразить согласие и несогласие по ряду моментов, связанных с образованием цен на препараты. На нынешнем современном рынке есть очень разные лекарства, и действительно среди них бывают очень дорогие препараты, особенно если это новые, недавно разработанные лекарства. Да, действительно, цена формируется в том числе с целью окупить затраты на создание препарата. Особенно не повезло, если лекарство лечит какое-то редкое заболевание или заболевание, которое по статистике возникает нечасто — тогда лекарство против него будет стоить намного больше, чем все остальные. Сущая правда, что из тысяч и тысяч веществ многие отбрасываются на ранних этапах, как непригодные. Чем дальше пройдет вещество, тем больше будет потрачено на него. Поэтому "выкидывание" молекул в мусорку  на ранней стадии — после синтеза, на этапах скрининга и  до тестирования на животных и клеточных системах — это еще очень небольшие суммы. Даже наоборот, чем меньше выживет, тем больше можно будет сэкономить в будущем на испытаниях. И, да, еще до крупных исследований, отметается большая часть, в крупные испытания на животных или доклинические исследования идут только "самые избранные". А вот дальше ценник резко растет. Каждое животное стоит очень дорого (например,  сейчас, одна трансгенная мышь с модельной болезнью Альцгеймера стоит около 8 тысяч, если уже не больше. Обычные мыши стоят дешевле, чуть больше тысячи за одну особь, одна самая простая лабораторная крыса стоит примерно так же, от полутора до двух тысяч за особь), а таких животных нужно очень много. Сумма за полную доклинику может быть в интервале от нескольких десятков миллионов рублей, а вот верхней границы просто нет. Но вот самое интересное, что, возможно, известно не всем врачам, но знает любой фармаколог. Сумма за препарат выставляется производителем лекарства. Не разработчиком, а тем, кто занимается производством и продажей. Зачастую первые этапы разработки лекарства ведутся совсем не компанией-производителем, а лабораторией или группой учёных из академических институтов. Т. е. во многих (на самом деле в большинстве) ситуациях первые этапы финансируются государством, а совсем, совсем не фармой. Да, существуют производители с полным циклом разработки препаратов, в таком случае компания делает все ОТ и ДО. Но и им часто проще и дешевле купить патент, чем ждать, пока собственный R&D-отдел проверит всё, что хочется. Но, к большому сожалению, клинические испытания (КИ) стоят немыслимо дорого [1], поэтому тут обычно уже вступает в игру заинтересованная фармацевтическая компания, которая эти КИ оплачивает. А далее мы согласны с коллегами. На этапе испытаний на людях большая часть веществ, выживших на прошлых ступеньках, просто «умирает». Очень многое, что успешно сработало на клетках или животных, не воспроизводится на людях. При этом при тестировании на самих животных тоже очень многое отпадает. Поэтому цена одной таблетки — это правда цена большого количества вложенных в испытания денег (хотя и часто только начиная с КИ), а что самое важное, это огромное количество времени, годы, десятки лет, потраченных исследователями. Это цена за множество неудач. Но, кроме всего прочего, давайте начистоту, это еще и цена за а) лейбл компании , б) за оригинальность (когда препарат только вышел и он у этой компании единственный в своем роде - с этого момента у компании патент за лет 5 или 10, пока только она одна может делать такое лекарство, следовательно, она будет выживать из продаж препарата столько, сколько возможно. Когда патент закончится, если препарат окажется стоящим, не приносящим вред, эффективным, другие фармкомпании станут делать аналогичные препараты, дженерики, тогда стоимость сразу упадет резко). Так что цена высокая лекарства — это отнюдь не только цена за труд, но и плата за то, чтобы компания, которая его выпускает, имела хороший приток денег, пока является монополистом.

💊 Сколько стоит новое лекарство? Когда человек видит цену на новый препарат — 100, 200 или 300 тысяч рублей за курс — первая мысль почти всегда одинаковая: фарма наживается. Просто порошок в капсуле, почему так дорого? Проблема в том, что действительность куда неприятнее. Создание одного нового лекарства в среднем стоит около миллиарда долларов. Иногда — два или три. И это не цена успешного проекта. Это цена одного выжившего. Разработка лекарства начинается с выбора из сотен тысяч, иногда миллионов молекул. Их синтезируют, моделируют, тестируют и выбрасывают. Большинство умирает ещё в пробирке. Про них не пишут статьи, не делают пресс-релизы. Они просто исчезают, унося с собой годы работы и мешки денег. До животных исследований доживает лишь малая часть. И именно там рушатся первые надежды. Молекула, которая выглядела идеально в клеточной культуре, вдруг повреждает печень, вызывает судороги или убивает почки. Проект закрывают. Деньги списывают. Команда идёт дальше. 💊 Единицы доходят до человека. Фаза I — это не лечение. Это проверка, не убьёт ли препарат сразу. Его дают здоровым добровольцам и наблюдают за каждым показателем. Даже здесь около трети проектов погибает. Иногда — буквально. История погибшего добровольца во Франции в 2016 году — напоминание, что цена ошибки измеряется не только деньгами. Если препарат выжил, его ждёт фаза II — встреча с реальной болезнью. Именно здесь большинство проектов умирает окончательно. Эффект слабее, чем ожидали. Нежелательные реакции сильнее. Или препарат просто не лучше плацебо. Деньги потрачены. Надежда была. Результата нет. Фаза III — самый дорогой и жестокий этап. Тысячи пациентов, десятки стран, годы наблюдений, сотни миллионов долларов. Здесь статистика перестаёт быть снисходительной. Редкие нежелательные реакции перестают быть редкими. Эффект, который выглядел значимым, растворяется. Регулятор говорит: нет. 💊 И вот ключевая мысль. Компания разрабатывает не один препарат. Она разрабатывает десятки. И почти все они умирают. Деньги, потраченные на эти провалы, никуда не исчезают. Они ложатся на плечи одного препарата, которому повезло дойти до рынка. Поэтому миллиард — это не цена таблетки. Это цена девяти неудач. Старые лекарства дешёвые не потому, что фарма раньше была добрее. А потому что они разрабатывались проще и для миллионов людей. Современные препараты часто создаются для редких заболеваний, где пациентов — тысячи. Делите миллиард не на сто миллионов, а на десять тысяч — и получите тот самый ценник, который вызывает ярость. Можно ли сделать дешевле? Частично. ИИ может ускорить поиск молекул. Но он не отменяет клинические испытания, время и биологию человека. Фазу III нельзя ускорить, потому что человека нельзя ускорить, но можно скопировать молекулу. Сделать дженерик или биосимиляр, что заметно снизит стоимость. Когда вы принимаете таблетку, в ней не только действующее вещество. В ней — годы провалов, миллиарды долларов и попытка сделать следующий препарат чуть безопаснее.