PsyPharm

Что из этого следует и что не следует Ожидаемое «меньше DAT меньше потенциал злоупотребления» данные не подтвердили. В этикетке приведены два исследования abuse potential у людей с историей рекреационного употребления стимуляторов, оба на форме немедленного высвобождения и однократно. В первом Drug Liking VAS при 400 и 800 мг был выше плацебо и статистически не ниже, чем у амфетамина 40 мг, 800 мг не уступили и лиздексамфетамину 150 мг. Повышенное настроение как нежелательное явление у 9-12% против 7% и 12% соответственно. Во втором (200/400/800 мг) Drug Liking был выше плацебо, но ниже амфетамина 15 и 30 мг. Эйфория у 17-30 % против 19-35 %. Вывод этикетки: потенциал злоупотребления есть. Зависимость, вопрос отдельный. Резкая отмена после хронического приёма 200 и 400 мг/сут в двух исследованиях фазы 3 давала минимальную симптоматику, неотличимую от плацебо. Формулировка этикетки осторожная, наверно это «позволяет предположить» отсутствие физической зависимости. Толерантность там же прямо допускается. Эффективность у взрослых. По шкале AISRS симптомы на препарате уменьшались сильнее, чем на плацебо, но разница небольшая, от 2,7 до 4,4 балла. В исследовании 3 это -3,2 на низкой дозе и -2,7 на высокой, в исследовании 4, -4,0 и -4,4. То есть от дозы результат почти не зависит, а в одном случае высокая доза дала численно худший результат, чем низкая. У детей 6 -12 лет разница с плацебо -5,6 балла, у подростков -4,4, но в обоих детских исследованиях низкая доза от плацебо не отличалась вовсе. Прямых сравнений с метилфенидатом не проводили. Есть два непрямых: результаты разных исследований сводят вместе, статистически подгоняя состав пациентов друг под друга (метод MAIC). Против Foquest к четвёртой неделе эффективность оказалась одинаковой, а бессонницы на центанафадине было меньше на 9,46 процентного пункта, и на 4,68 п.п. меньше трудностей с засыпанием. Против Concerta, центанафадин снова легче переносился (сухость во рту -11,95, трудности с засыпанием -11,10, снижение аппетита -8,05) но работал слабее: AISRS снизился на 4,16 балла меньше. Это отставание в эффективности, впрочем, держится на нескольких пациентах. В MAIC каждому пациенту присваивают вес, если отбросить единицы с самыми большими весами, разница в эффективности исчезает, а преимущество по переносимости остаётся. Обе работы оплачены Otsuka, первый автор, её сотрудник. (вот и думаем...)

Центанафадин vs метилфенидат: сравнение фармакодинамики Статус 24 июля 2026 FDA одобрило центанафадин под названием SIMTRIYO, капсулы пролонгированного действия для СДВГ у взрослых и детей от 6 лет с массой от 20 кг (пресс-релиз Otsuka, полная этикетка). В продажу препарат поступит только после того, как DEA определит его в список контролируемых веществ. ❗️Чёрное предупреждение двойное: суицидальные мысли и поведение у детей от 6 лет и злоупотребление, неправильное употребление, зависимость. Сигнал по суицидальности идёт только из группы 6–12 лет: попытка суицида у 0,7 % (2/304) против 0 % (0/153) на плацебо за шесть недель. Наблюдение при этом предписано всем пациентам от 6 лет. Аффинность к транспортёрам in vitro Ингибирование захвата, IC₅₀ Центанафадин NET 🍎 6 нМ DAT 🍎 38 нМ SERT🍎83 нМ Метилфенидат NET❗️38 нМ DAT❗️193 нМ SERT❗10 000 нМ Обе строки: ингибирование захвата в клетках с человеческими транспортёрами, поэтому сравнимы напрямую. У центанафадина соотношение 1 : 6 : 14 (1), у метилфенидата, около 1 : 5 с фактическим нулём на SERT (В такой формулировке цифры приводит группа Дин и Волкова). Центанафадин примерно вшестеро потентнее на NET и впятеро на DAT, но качественно препараты разводит только серотониновый компонент. Все три цифры для центанафадина восходят к одной работе, независимого воспроизведения в открытом доступе найти не удалось. Этикетка FDA чисел не приводит вовсе. Разделы 12.1 и 12.2 описывают активность на трёх транспортёрах только качественно. Занятость транспортёров у человека Центанафадин Matuskey, трейсеры [¹¹C]MRB, [¹⁸F]FE-PE2I, [¹¹C]DASB. Здоровые мужчины, две когорты: шестеро получали 400 мг/сут SR четыре дня, четверо 800 мг за один день. Суточная доза делилась на два приёма с интервалом около пяти часов. NET: IC₅₀ 132 ± 65 нг/мл по всем регионам 135 ± 97 нг/мл без таламуса DAT: 1580 ± 186 нг/мл; SERT: 1760 ± 309 нг/мл TO_max для обоих оценить не удалось и принят за 100 %. При Cmax 1400 нг/мл, отвечающей 400 мг/сут: NET 91 %, DAT 47 %, SERT 44 % Форма выпуска в исследовании была другая, SR-таблетки дважды в день против капсулы раз в сутки, поэтому пиковая концентрация у одобренного препарата может отличаться. Метилфенидат: ED₅₀ по NET 0,14 мг/кг, а поддерживающие 0,35–0,55 мг/кг дают 70–80 % занятости NET (Hannestad, Biol Psychiatry). ED₅₀ по DAT 0,25 мг/кг тот же диапазон доз даёт примерно 58–69 %. Измеренные напрямую 74 ± 2 % относятся к однократным 60 мг внутрь (Volkow, Am J Psychiatry), это около 0,86 мг/кг для взрослого 70 кг, выше обычного разового диапазона. SERT фактически ноль. По NET сравнение необычно корректное: обе работы сделаны одним трейсером [¹¹C]MRB и почти одной группой, Gallezot и Carson, соавторы обеих. При сопоставимых терапевтических дозах Метилфенидат (0,35–0,55 мг/кг) NET❤️70–80 % DAT❗️58–69 % SER❗️0 Центанафадин (Cmax при 400 мг/сут) NET❗️91 % DAT❗️47 % SERT❗️44 % Главное отличие Расхожее «центанафадин норадренергический, метилфенидат дофаминергический» цифрами не подтверждается: Метилфенидат в клинических дозах занимает NET на 70–80 % и норадренергичен ничуть не меньше, чем дофаминергичен. Оба препарата сидят на пологой части кривой, и 91 % против 70–80 % разница количественная. Настоящих различий два, и оба видны в заглавной картинке поста. ⬜️: дофаминовая занятость заметно ниже. Около 47 % против 58–69 %, причём это пик, а не среднесуточное значение. IC₅₀ по DAT 1580 нг/мл при IC₅₀ по NET 135 нг/мл: бóльшую часть суток DAT занят гораздо слабее, тогда как NET держится у плато. ⬜️: серотониновый компонент, которого у метилфенидата нет вовсе. Величину 44 % стоит мерить относительно порога: минимальные терапевтические дозы пяти СИОЗС дают 76 - 85 % занятости на том же трейсере [¹¹C]DASB, а необходимым минимумом для антидепрессивного эффекта принято считать 80 % (Meyer, Am J Psychiatry 2004). Вклад, стало быть, ощутим, но ниже антидепрессивного уровня и практически равен дофаминовому (DAT/SERT 1:1). Это не «тройной ингибитор с акцентом на NE», а норадренергический препарат с равным вторичным вкладом по доф и серт.

⏺🔠🔠🔠🔠🔠⏺ Что же такое кайф от дофамина ? Если собрать всё вместе, аккуратная формулировка выглядит так. ❤️Дофамин не производит гедонический сигнал, за чистое «нравится» отвечают опиоидно-эндоканнабиноидные горячие точки. ❤️Но он производит нечто, что субъективно переживается как удовольствие особого рода: чувство растущей ожидаемой ценности, положительную ошибку предсказания, приписывающую миру мотивационную яркость. 🍎Это не liking и не третий вид кайфа, это хотение в крайней, острой фазе. ⏺Здесь же прячется механизм срыва, к которому я обещал вернуться. Фазный дофамин, обучающий сигнал: «это стоило хотеть, повтори». Мозг буквально учится тянуться, выстраивая мотивационную память вокруг того, что дало самый резкий контраст. Поэтому искусственные вертикальные спайки затягивают так надёжно, и поэтому тяга держится даже тогда, когда приятного давно нет. 😔 Толерантность к эйфории при сохранившемся компульсивном «хочу», классика зависимости и прямое доказательство всего различения: тяга переживает удовольствие. Мозг делает ровно то, для чего предназначены дельта и градиент, намертво запоминает самый резкий контраст, даже когда запоминать его уже не стоит.( 〽️"Кайф" дофамина не в награде. Он в том коротком промежутке, где будущее только что стало ярче, чем ты ждал секунду назад.〽️🎁

🔠🔠🔠🔠🔠 🔠 🔠У дофаминовых рецепторов разная чувствительность🔠 D1 Низкоаффинные рецепторы почти игнорируют ровный тонический фон и «включаются» именно на резких фазовых пиках. ❤️Крутой градиент это момент, когда фазовый сигнал резко перекрывает тонический шум, отношение сигнал/шум подскакивает, и цепи научения получают предельно чёткое «вот оно, вот прямо сейчас» ❤️Отсюда, почему вещества и инженерно быстрые стимулы ломают голову. Кокаин или инъекция (всё осуждаю) преодолевают гематоэнцефалический барьер за секунды, и график концентрации взлетает строго вертикально. Эволюционно мозг к такой скорости не приспособлен: ни ягода, ни удачная охота, ни 🔞 с девушкой мечты, не дают, мгновенного вертикального взлёта. ❤️Именно эта неестественная скорость изменения, а не сам объём, читается как сигнал невероятной сверхценности. Отсюда животный драйв и ощущение «я царь мира»: система решает, что ты нашёл источник выживания, чит код, обгоняющий ВСЁ, что встречалось в природе🍎 ❤️По сути резкий вертикальный всплеск создаёт фармакологический «RPE» колоссальной амплитуды, ГИГАНТСКУЮ ошибку предсказания на пустом месте, не привязанную ни к какой реальной награде. ❤️Медленный подъём петля обратной связи сглаживает, и он читается как новый фон, тяги не создавая. ❤️А резкий скачок пробивает тормоз ауторецепторов и генерирует полноценный фазный сигнал сверхзначимости. 📌Поэтому кайф даёт именно быстрый удар, а не плавный: не потому что дофамина больше, а потому что он подан контрастно, и только контраст читается как сверхзначимое событие. ❤️Важно не перепутать: речь про ИСКУССТВЕНО быстрые спайки (взлёты, пики) а не про то, что любой сильный дофаминовый ответ вреден. Проблема не в высоте, а в неестественной вертикальности подъёма. ❤️И ТОГО: как дельта и градиент собираются в драйв. Сведя в одну строку пронзительное чувство уверенности и тяги это: Сила сигнала = (Неожиданность награды) × (Скорость доставки в мозг)❕ Когда оба фактора сходятся, большая положительная дельта плюс вертикальный градиент, происходит вот что. 📈Мощный фазовый залп заливает стриатум, узел выбора действия. За счёт крутизны градиента фазовый сигнал резко доминирует над тоническим фоном, цепи получают его как императив предельной чёткости, а не как рядовую хорошую новость. Дальше сдвигается баланс между двумя системами управления. ❤️Дофамин в префронтальной коре работает по перевёрнутой U-кривой: умеренный уровень помогает рефлексии и удержанию сомнений, а избыток ухудшает сигнал/шум в коре и склоняет к импульсивному, стимул-ведомому поведению. ❤️Дело не в том, что кора «выключается» просто управление перехватывает стриатум, а голос «а вдруг не получится?» слабеет. Остаётся прямое действие: вижу цель, забираю🔠 Вот что стоит за этим ощущением. ❗️Не удовольствие в чистом виде, а состояние, где градиент дофамина настолько крут, что нервная система обрабатывает его не как обычную радость, а как чистый, ничем не сдерживаемый мотивационный драйв.☄️

🔠🔠🔠🔠🔠 🔠 Феноменология дофаминового пика: Это не мягкое опиоидное блаженство, не разморенность, а заряженность, ощущение мощи, важности. «всё имеет смысл, всё захватывает, хочется действовать». Это хотение в чистом, зашкаливающем виде: мотивационный огонь, а не гедонистическое тепло. Люди маркируют его как удовольствие, потому что одержимость моментом и захваченность субъективно неотличимы от «очень хорошо» и«кайфа», но по нейробиологии это разные вещи. Резкое притяжение читается сознанием как «мне сейчас невероятно хорошо», хотя механически это сигнал «сейчас происходит нечто предельно важное, это стоит хотеть и повторять». Но тут, самые умные, могут спросить: ❤️а почему это тяга ощущается приятно, а не как зуд⁉️❤️. Тяга ведь бывает и мучительной навязчивое желание, ломка, зуд необходимости. Почему тогда предвкушение награды ощущается как наслаждение, а не как дискомфортное напряжение? Разница в знаке ошибки и в динамике сигнала. Приятное предвкушение это состояние положительного RPE, момент, когда прогноз только что скакнул вверх. Пришёл сигнал, будущее переоценилось в лучшую сторону, дофамин на подъёме. Восходящий градиент ожидаемой ценности субъективно и есть приятность подъёма, не обладание наградой, а движение прогноза вверх. Мучительная тяга это чаще состояние с дефицитом: либо отрицательный RPE (ждал, не получил, прогноз обваливается), либо тоническая нехватка дофамина, на фоне которой стимул-предсказатель кричит о значимости, но подъёма ценности не происходит. Значимость есть, а восходящего градиента нет. Это тянет, но не радует. Иначе говоря, приятность предвкушения это переживание самого момента переоценки будущего вверх. Не «я имею», а «мне вот-вот станет лучше, и я только что это узнал». Кайф здесь не в точке прибытия, а в производной, в скорости, с которой ожидаемая ценность растёт. Это объясняет так знакомый обвал: Пик приятного часто приходится на подходе к награде, а в момент её получения наступает лёгкое опустошение. Прогноз реализовался, ошибка обнулилась, восходящий градиент исчез. Дофамину больше нечего кодировать награда была ровно такой, как обещал предсказатель. Наслаждение подъёма кончается ровно там, где начинается обладание. Градиент: почему важен угол атаки Если приятность живёт в производной, то возникает следующий вопрос, а что решает крутизна этой производной? И вот здесь прячется главный секрет всех зависимостей, от ленты соцсетей до тяжёлых веществ. Это и есть то самое отличие некого "плохого" или "вредного" дофамина от некого "хорошего" и "полезного": Для рецепторов критична скорость нарастания концентрации дофамина, её градиент. Медленный подъём. Дофамин растёт плавно, час на дорожке, долгая работа над трудной задачей. Ты чувствуешь удовлетворение, ровную мотивацию, гордость. Но крышу не срывает. Вертикальный взлёт. Дофамин бьёт по рецепторам за доли секунды и мозг интерпретирует эту скорость как сигнал экстраординарной значимости. А почему так ⬜️💬

🔠🔠🔠🔠🔠 🔠 🤩🤩Тоника и фаза: два режима работы дофамина🤩🤩🤩 Прежде чем идти дальше, важно дополнить знания про два режима в которых дофамин выделяется. 🤩🤩Тонический уровень➖фоновый дофамин. Он капает постоянно, как из неплотно закрытого крана, и задаёт общий тонус: настроение в течение дня, энергию, готовность встать с дивана. Это не «неважный фон» а именно тонический дофамин отвечает за напор (или как это в литературе называется vigor), за саму способность прикладывать усилие. Когда он падает (как при болезни Паркинсона), человек не теряет «калибровку», а буквально теряет двигательную инициативу. 🤩🤩Фазовый выброс➖резкий мгновенный залп в ответ на стимул. Тот самый триггер, на который мозг говорит «Вау!». ❗️Ключевая мысль: как обучающий сигнал мозг считывает не абсолютную высоту фазового пика, а КОНТРАСТ, то, насколько резко пик оторвался от тонического фона. Не «сколько всего дофамина», а «насколько это выделилось НАД фоном». 📊Дельта: магия контраста Теперь наложим RPE (предсказания вознаграждения) на эти два режима и получим то, что субъективно ощущается как заряд. Сигнал рождается из дельты: разницы между ожиданием и реальностью. Три сценария. ✔️Ожидание совпало с реальностью (дельта = 0). Ты знал, что получишь зарплату 10-го, и получил. Всплеска почти нет, просто галочка: всё по плану. 🔽Реальность хуже ожиданий (отрицательная дельта). Ждал премию, не дали. Дофамин проваливается ниже тонической линии. Отсюда апатия, разочарование, ощущение слабости. 🔼Реальность превзошла ожидания (большая положительная дельта). Шёл в плохом настроении, нашёл в старой куртке забытые деньги. Или провальный на вид проект вдруг выстрелил. 💣МЕХАНИКА: чем ниже была база (ничего хорошего не ждал) и чем выше подскочил пик то тем больше дельта. Эту большую положительную ошибку мозг использует как сигнал к пластичности: фазовый дофамин служит триггером долговременной потенциации в кортико-стриарных синапсах, в тех цепях, что привели к награде. Не «переписывает связи» метафорически, а буквально перестраивает их по принципу «запомни, что ты сейчас сделал, и ПОВТОРИ❗️» ☄️ Incentive salience: как ошибка превращается в тягу Сам по себе RPE это просто обучающий сигнал, сухая математика обновления ожиданий. Но у дофамина в прилежащем ядре есть вторая функция, которую Берридж назвал приписыванием (incentive salience), мотивационной значимости. Когда дофамин выбрасывается в ответ на стимул-предсказатель, он не просто обновляет прогноз. Он делает сам этот стимул притягательным. Стимул перестаёт быть нейтральной меткой «дальше будет хорошо» и превращается в магнит (для кого то буквальный): к нему тянет, он захватывает внимание, он приобретает субъективную желанность, начинает притягивать к себе действие. Это превращение репрезентации в притяжение и есть механизм хотения. И именно оно стоит за ощущением того самого 👀 «кайфа предвкушения»: мир вокруг награды становится ярким, заряженным, стянутым к одной точке. Субъективно это может не отличаться и проживаться как удовольствие, хотя гедонические горячие точки могут при этом почти молчать. Вот здесь и вскрывается реальное противоречие в популярной формуле «дофамин не про удовольствие, а про мотивацию». Оба тезиса верны, просто живут на разных уровнях, а острый пик точёный это место, где они стыкуются. 🍎Если хотение доведено до предела резким и мощным всплеском, оно само по себе переживается как интенсивное, захватывающее состояние и человек называет это «кайфом», хотя по природе это не гедонистическое «приятно», а гипертрофированное «хочу/значимо/важно».

🔡🔡🔡🔡 🔡🔡 🔡🔡🔡🔡🔡🔡🔡🔡 🔠🔠🔠🔠🔠 🔠 хотение и ошибка в предсказании. Если дофамин не про удовольствие, а про «хочу» и «могу» от чего же с него так хорошо ? Есть распространённая интуиция в поп культуре, дофаминовый сигнал💣 удовольствие. Почему по механизму это всё-таки не совсем так. Хотение и удовольствие это две разные системы Ключевое разделение здесь принадлежит Кенту Берриджу: wanting (хотение) и liking (собственно удовольствие) не одно и то же, и дофамин отвечает за первое, а не за второе. ⏺Хотение это мотивационная тяга, «incentive salience». Мезолимбический путь (VTA ➡️ прилежащее ядро) приписывает стимулу значимость, делает его притягательным, гонит к нему. Эту тягу можно резко усилить или заблокировать, крутя дофамин. ⏺Удовольствие это гедонический сигнал, само переживание кайфа. За него отвечают куда более локальные «гедонические горячие точки» в оболочке прилежащего ядра и вентральном паллидуме, и работают они в основном на опиоидной и эндоканнабиноидной сигнализации, а не на дофамине. ⤵️Критический эксперимент разводит их начисто. Если у грызунов почти полностью выбить дофамин, они перестают хотеть еду вплоть до голодной смерти при полном к ней доступе но мимические реакции удовольствия на сладкое во рту сохраняются. Хотение исчезло, лайкинг остался🔠 И наоборот: накачка дофамином усиливает тягу, но не усиливает гедонические реакции. Отсюда сразу видно, почему возможна аддикция как «wanting без liking»: тяга к веществу может нарастать, а удовольствие от него только падать. Человек всё сильнее хочет то, что всё меньше ему нравится. Запомните, к этому вернёмся в конце. ❗️Дофамин кодирует не награду, а ошибку предсказания ❗️ Классические работы Вольфрама Шульца на дофаминовых нейронах среднего мозга показали: они всплескивают не в момент получения награды как таковой, а в ответ на ошибку предсказания вознаграждения (reward prediction error, RPE-запомните эту абривеатуру) на расхождение между тем, что произошло, и тем, что ожидалось. 📈Награда лучше ожидаемого ➖ всплеск активности (положительная ошибка). ➡️Награда точно как предсказана ➖ нейроны молчат. Полностью предсказанная награда дофаминового ответа почти не вызывает. 📉Награда хуже ожидаемого или её нет там, где ждали ➖ провал активности ниже базовой линии (отрицательная ошибка). И вот сдвиг, который происходит по мере обучения. Сначала всплеск приходит в момент самой награды. Но как только появляется стимул, надёжно её предсказывающий (звук, свет, обстановка), пик дофамина сдвигается назад во времени, к моменту появления предсказателя. Награда теперь ожидаема, сама ошибки не создаёт. А сигнал, который её анонсирует, создаёт, потому что несёт новую информацию о будущем. ❤️крч это как когда-то у вас щелчок замка, за ушедшими родителями, был просто звуком, а всплеск дофа приходился на то, что случалось после. Но звук раз за разом оказывается надёжным предвестником и пик смещается на него. Теперь дофамин реагирует на закрывшуюся дверь, а не на то, что будет потом: к этому моменту свобода уже перестанет быть новостью.❤️ ✔️Это и есть нейрохимический скелет предвкушения: дофаминовый всплеск живёт не на награде, а на обещании награды ❗️ женщина это реклама счастья... ДАЛЕЕ : два режима работы дофа в мозге, магия контраста и как ошибка (одна ошибка и ты ошибся) предсказания, превращается в тягу💬

⬛️⬛️⬛️⬛️⬛️ в ближайшие дни большой разбор, на несколько постов, ответа на вопрос: Если дофамин не про удовольствие, а про «хочу» и «могу» от чего же с него так хорошо ⬜️⬜️ Чем отличаются зависимости ⬜️ И чём различия, так называемого, "плохого" и "хорошего" дофамина ⬜️

🎉 Результаты розыгрыша: 🏆 Победители: 1. Масик) (@masik_cherry) 2. 💎 ETH (@madRADload) 3. ddl_error (@ddl_error) 4. KTNV (@M_KTNV) 5. Cтäc (@stas_kg) ✔️Проверить результаты

PsyPharm pinned a photo

Очередной биохакерский подгон для тех, кто хочет выйти этим летом из порочного круга на новый уровень жизни ☀️ : 1) 🍄 Грибник 66 это авторские продукты и знакомые грибы выращенные на необычных субстратах раскрывающие эффект по новому От него целых 3️⃣ набора трёх грибов для мощного буста! 2) Psy_Pharm объединяет академическую глубину, доступный научпоп и практические советы без лишней воды. 🧬 Он в этот раз дарит купона на 35$ у Морфеуса в шопе, куда недавно завезли пептиды для похудения ( Оземпики, Манжаро и т.д ) 💉 3) Биохак и вода|Б.И.Ч — автор снимает про биохак разбавляя это жизой. От него — купон на 15$ в шопе у Морфеуса ▶️ Итоги через 7 дней!

Н-холинорецепторы в мозге (Оригинал взят отсюда https://t.me/pspbgmu_pharma/698)

💣💣 здоровых добровольцев прошли ПЭТ дважды: на плацебо и на амфетамине Treadway et al., 2012. Логика метода такая: 💣в кровь вводят меченую молекулу, которая садится на дофаминовые рецепторы D2/D3. Чем больше собственного дофамина мозг выбросит под амфетамином, тем сильнее этот дофамин вытеснит метку с рецепторов. Величина вытеснения и есть индивидуальная мера отзывчивости дофаминовой системы. Тонкость, которая всё меняет: EEfRT те же люди проходили отдельно и без препарата. Так что вопрос стоял не «что делает амфетамин», а «предсказывает ли отзывчивость дофаминовой системы то, как человек выбирает в обычном состоянии». ❗️Предсказывает. И в разные стороны, в зависимости от адреса. 🔼Чем сильнее дофаминовый отклик в левом хвостатом ядре (часть полосатого тела) и в вентромедиальной префронтальной коре, тем чаще человек брался за трудное и особенно в самых безнадёжных пробах на вероятности награды в 12%. Это контуры оценки ценности, они голосуют «за усилие». 🔽А в островке (insula это область, отвечающая, среди прочего, за ощущение внутренних издержек и неприятного) картина зеркальная: чем сильнее отклик там, тем реже человек выбирал трудное. Это контур, который считает, во что усилие обойдётся, и он голосует «против». ⚡️То есть «браться или не браться» не единый сигнал, а исход перетягивания каната между системой, оценивающей награду, и системой, оценивающей издержки. 🕯Один и тот же нейромедиатор подкручивает баланс в обе стороны сразу. (Это кстати важно) ❤️Почему это и есть портрет СДВГ изнутри❤️ 💣Теперь понятно, почему вся конструкция так точно ложится на субъективное «скучно, лень, тяжело». Если базовый дофаминовый драйв в этой системе снижен, ценность смещена: та же самая задача субъективно «стоит» дороже. 💣Способность получать удовольствие пассивно при этом сохранна, человек прекрасно наслаждается тем, что само идёт в руки. Ломается именно готовность заплатить усилием вперёд, ради отсроченного результата. 💣И это уже не экстраполяция со здоровых добровольцев. Chong с коллегами 2023 взяли 20 взрослых с СДВГ и 24 человека контроля. Группа СДВГ проходила задачу дважды: на своём обычном амфетаминовом препарате и без него. 💣Самое ценное здесь, в устройстве эксперимента. Была фаза, где выбора не давали: делай, что сказано. Там обе группы справлялись одинаково, по способности разницы не было никакой. 💣А в фазе, где человек сам решал, сколько усилия вложить, группа СДВГ без препарата демонстрировала отчётливое избегание усилия относительно контроля. И в умственном варианте задачи, и в физическом. 💣Вот это и есть знакомое (и лично мне) «я не ленивый, я физически не могу себя заставить начать» переведённое на язык эксперимента. Не фигура речи, а измеренный разрыв между «могу» и «выберу», причём видно, что дело не в «могу». Амфетамин (осуждаю) поднимал мотивацию равномерно в обоих доменах и в итоге почти возвращал её к уровню контрольной группы. ✅Похожее показано и на метилфенидате (осуждаю) с классической EEfRT Addicott et al., 2019. Терапевтический ответ работает здесь как косвенное свидетельство: если поломка чинится дофамином, значит, она изначально была про дофамин. ✏️Три оговорки, без которых картина не честная. Зависимость нелинейна. 💣Это перевёрнутая U: избыток дофамина ухудшает не хуже дефицита, а где лежит оптимум, зависит от исходной точки конкретного человека. Красиво показали Westbrook с коллегами (2020): метилфенидат сильнее всего повышал готовность к умственному усилию у тех, у кого собственная способность синтезировать дофамин в стриатуме была ниже. Кому и так хватало, тому препарат давал меньше. «Больше дофамина», не всегда «лучше». Стимуляторы двигают не только дофамин. 💣Норадреналин там же, серотонин тоже задет. Авторы Wardle прямо это оговаривают. Повесить эффект строго на дофамин по данным со стимуляторами нельзя. И самое честное: формула ещё не сошлась. 💣У Wardle амфетамин не тронул чувствительность к величине награды и работал исключительно по издержкам. А у Westbrook метилфенидат, наоборот, усиливал именно вес выгоды в решении. Домены разные физическое усилие против умственного, задачи разные, но противоречие настоящее и пока не закрытое. 📊Что дофамин двигает баланс между «сколько это даст» и «во что обойдётся» это установлено твёрдо. По какой именно чашке весов он бьёт, зависит от того, что и как измерять. 🔝Дофамин, не про кайф. Он про то, готов ли ты встать и начать.

👀ДОФАМИН, УСИЛИЕ и ПОРОГ «ОНО ТОГО СТОИТ» Самый живучий нейромиф последних двадцати лет, уравнение «дофамин = удовольствие». Из него растут все эти разговоры про «дофаминовый детокс», «передозировку удовольствием от телефона», «воздержание» и прочее (как же они зае). Проблема в том, что на уровне системы это почти неверно. Первым это заметил Кент Берридж и, по собственному признанию, сам был удивлён результатом. У крыс, у которых дофамин в прилежащем ядре и полосатом теле убрали почти полностью, на 98–99%, исчезло всё поведение: они не ели, не пили, не искали награду вообще. Но если сладкий раствор капали им прямо в рот, мимика удовольствия, те самые движения языком, которые есть и у человеческого младенца, оставалась нормальной. Berridge & Robinson, 1998. 📌Система «нравится» уцелело. Сломалось «встать, пойти и взять своё». (во всех смыслах) ❗️Отсюда более точная формулировка Salamone & Correa, 2012: мезолимбический (это важно) дофамин кодирует не «нравится», а готовность платить усилием за вознаграждение. Он задаёт обменный курс между тем, сколько сил ты вложишь, и тем, что получишь на выходе. И у людей это измерялось прямыми экспериментами. ❓Как это ловят у людей или задача EEfRT Инструмент называется EEfRT - (Effort Expenditure for Rewards Task) «задача на затрату усилия ради награды» Treadway et al., 2009. Устроена элегантно просто: в каждой пробе человек выбирает между двумя вариантами. Лёгкий - 30 нажатий кнопки за 7 секунд удобным указательным пальцем. Награда маленькая и фиксированная: доллар. Трудный - 100 нажатий за 21 секунду, причём мизинцем недоминирующей руки. Времени формально больше, но и темп выше, и палец неудобный, физически это заметно тяжелее. Зато награда крупнее: от 1,24 до 4,30 доллара. Дальше добавляют два стула рычага. 💣ый величина награды за трудный вариант, она меняется от пробы к пробе. 💣ой вероятность, что за успех вообще заплатят: 12%, 50% или 88%. 💣Важная деталь: вероятность действует на оба варианта сразу. То есть по чистой арифметике трудный всегда выгоднее лёгкого; вопрос только в том, окупает ли разница потраченные силы. Перемножив награду на вероятность, получаем ожидаемую ценность (expected value). А измеряют одну-единственную вещь: как часто человек выбирает трудную задачу. Это и есть операционализированная «готовность напрягаться». ⁉️Что произойдёт, если поднять дофамин. Ключевой эксперимент Wardle et al., 2011. Семнадцать здоровых добровольцев проходят задачу трижды: на плацебо, на 10 мг и на 20 мг d-амфетамина (осуждаю), вслепую и в перемешанном порядке. Амфетамин повышает уровень дофамина (и норадреналина, но пока это не важно) в синапсе. Результат: доля выборов трудной задачи растёт, причём дозозависимо. Но самое интересное, где именно эффект появился, а где нет. Где не появился: величина награды. Насколько сильно человека тянут лишние три доллара, амфетамин не изменил вообще. Оценка выгоды осталась ровно на месте. Где появился: вероятность. При 88% препарат не дал ничего. При 50% эффект возник. При 12% почти удвоился. И это не эффект потолка: даже без всякого лекарства в пробах на 88% люди брались за трудное лишь в 69–74% случаев, расти было куда. ❗️Итог. Награда желаннее не стала: лишние три доллара тянули ровно так же. Изменилось другое, сто нажатий мизинцем перестали казаться настолько дорогими. Дофамин не добавляет желания и не улучшает расчёт. Он меняет цену, во сколько тебе обходится собственное усилие. Дальше нейроанатомия. А где в мозге вообще живёт этот выбор ?👀⌛

PsyPharm pinned Deleted message

3️⃣AMPA 🍎 кальций 🍎 BDNF. Возросший AMPA-ток деполяризует нейрон, открывает кальциевые каналы L-типа, кальций заходит внутрь и запускает выброс BDNF типо главного «строителя» синапсов. Первоисточник ровно для этого звена Lepack 2014: в культуре кортикальных нейронов и блокатор AMPA (NBQX), и блокатор L-каналов (верапамил) полностью гасили вызванный кетамином выброс BDNF. Чистое, красивое звено, но это культура клеток и мыши. Отдельно про «быстрый путь». У кетамина есть второй, более быстрый маршрут к BDNF: блокада фоновой, спонтанной NMDA-активности снимает тормоз с белкового синтеза (через eEF2-киназу), и BDNF транслируется из уже готовой мРНК за минуты Autry 2011. Отсюда часть скорости. ❤️Важно не запутаться: это параллельная ветвь, запускаемая блокадой NMDA в покое, а не продолжение цепочки «AMPA 🍎 кальций». Два разных маршрута к одному BDNF. В голове их лучше держать раздельно. 🧑‍⚕️У человека прямого подтверждения нет. Периферический BDNF в плазме меряли и результаты противоречивы и синаптические события всё равно не отражают. 5️⃣BDNF 🍎 TrkB 🍎 mTOR 🍎 синаптогенез. Вот здесь самое интересное Это редкий случай, когда есть настоящее человеческое РКИ. И оно не подтвердило механизм, а даже провалилось, но в неожиданную сторону. 🐁На животных всё логично: вводишь рапамицин (блокатор mTOR) в кору перед кетамином и нейропластические, и поведенческие эффекты кетамина блокируются. Ожидание: у человека будет так же. 🧑‍⚕️НО. Abdallah 2020, двойной слепой кросс-овер. ❤️20 пациентов с депрессией получали пероральный рапамицин 6 мг или плацебо. через 2 часа кетамин 0,5 мг/кг внутривенно. Ждали, что рапамицин заблокирует эффект. Получилось наоборот: ❤️через 24 часа рапамицин никак не изменил эффект кетамина; ❤️а за следующие 2 недели рапамицин его продлил (значимое взаимодействие «лечение × время», F(8,245)=2.02, p=0.04); ❤️к 2 неделям: ответ 41% против 13%, ремиссия 29% против 7% (рапамицин+кетамин против плацебо+кетамин). То есть простая идея «mTOR обязателен для эффекта у человека» этим РКИ не подтверждена. Сами авторы честно оговаривают конфаундер: рапамицин, мощный противовоспалительный агент, и продление может идти через воспаление, а не через mTOR. И это не единственная трещина. Даже сам «продляющий» эффект не воспроизвёлся: независимая попытка репликации (Тайвань, CINP) показала равную частоту ответа в обеих группах. Так что под вопросом не только классическая гипотеза «mTOR обязателен», но и альтернативная трактовка Абдаллаха «рапамицин продлевает». На грызунах, кстати, тоже есть данные о невоспроизведении активации mTOR кетамином. 5️⃣ Новые дендритные шипики в коре. 🐁Активация mTOR, рост синаптических белков и увеличение плотности дендритных шипиков слоя V префронтальной коры показаны у Li 2010 на крысах (частая путаница: работа именно крысиная, метод электрофизиология плюс окрашивание). Прижизненное отрастание шипиков под двухфотонной микроскопией за часы Moda-Sava 2019, уже на мышах. 🧑‍⚕️У человека такие данные технически недоступны, заглянуть в живую кору и посчитать шипики мы не можем. Косвенно предполагается по восстановлению функциональной связности на fMRI, но это не «увидели шипики», это совсем другой уровень доказательства. 📌Сводка по честности 🐁 Всплеск глутамата 🍎 прочно на грызунах, у человека косвенно (и сам Moghaddam показал феномен, а не механизм через интернейроны). 🐁 Необходимость AMPA прочно на грызунах, у человека испытания идут, результата нет. 🐁 Кальций 🍎 BDNF, шипики 🍎 грызуны и культуры, у человека не показано. 🧑‍⚕️ BDNF/mTOR как обязательное звено 🍎 на грызунах да, но человеческое РКИ дало обратный результат, и даже этот обратный результат не воспроизвёлся. ❗️Вывод, который будет честен: Элегантная линейная схема «NMDA 💣глутамат 💣 AMPA 💣 BDNF 💣 mTOR 💣 синапсы» это по существу грызуновая модель, которую сейчас проверяют на людях. Не установленный факт, а только ведущая гипотеза.

❤️Кетамин: красивая схема против неудобных данных В прошлых постах я разложил механизм кетамина в стройную цепочку: NMDA ❤️всплеск глутамата ❤️ AMPA ❤️ BDNF ❤️ mTOR ❤️ новые синапсы. Выглядит элегантно. Проблема одна: почти всё это пиздё грызуновая модель. У человека схема подтверждена фрагментарно, а в одной ключевой точке прямое РКИ дало результат, обратный ожидаемому. Пройдём по цепочке ещё раз, но разберёмся по фактам батлы по факта, с уровнем доказательности на каждом звене. 🐁 показано на грызунах / в культуре 🧑‍⚕️ проверялось на людях ✏️КАРКАС. Кетамин блокирует NMDA-рецепторы. Парадокс в том, что блокатор одного глутаматного рецептора в итоге усиливает передачу через другой, AMPA. Ведущая гипотеза: кетамин первым делом выключает NMDA на тормозных ГАМК-интернейронах, те перестают придавливать пирамидные нейроны, случается вспышка выброса глутамата, и она бьёт уже по AMPA. Дальше AMPA-ток тянет за собой кальций, BDNF, mTOR и отращивание синапсов. Красиво. Теперь по пунктам. 1️⃣ Растормаживание: NMDA на интернейронах 🍎 всплеск глутамата Идея: кетамин избирательно блокирует часть NMDA-рецепторов на тормозных ГАМК-интернейронах, те перестают придавливать глутаматергические нейроны-мишени, и наружу выплёскивается глутамат. 🐁На животных сам всплеск показан прочно, Moghaddam 1997, микродиализ на крысах, дозозависимо. Но здесь первая поправка на строгость: Moghaddam показал факт всплеска, а не механизм через интернейроны. «Интернейроны выключаются первыми» это более поздняя надстройка (Homayoun & Moghaddam 2007), ведущая, но не единственная гипотеза. Плюс неудобная деталь из тех же работ: при прямой подаче кетамина в саму кору глутамат не рос, эффект появлялся только при системном введении. То есть кетамин, возможно, запускает выброс, действуя вне коры. И «не единственная» это буквально. На части синапсов кетамин, наоборот, снижает быстрый выброс глутамата: через ретроградное торможение на пресинаптических аденозиновых A1-рецепторах (Lazarevic 2021, грызуны и культуры, эффект гасится антагонистом A1). То есть «всплеск глутамата» не универсальная картина по всему мозгу, а местами эффект прямо противоположный. 🧑‍⚕️У человека, только косвенно. Более ранние работы показывают фокальную активацию/повышенную возбудимость префронтальной коры у здоровых добровольцев (Breier 1997). Но что именно интернейроны первичная мишень у человека, прямыми методами не доказано: это перенос с животных моделей. И MRS-картина смазанная, часть человеческих работ чёткого всплеска глутамата в лимбических зонах вообще не находит (Silberbauer 2020, там вместо этого снижение гиппокампального GABA). 2️⃣Глутамат 🍎 AMPA: а нужна ли вообще AMPA ? 🐁На грызунах это самое воспроизведённое звено во всей истории. Блокируешь AMPA-рецепторы антагонистом NBQX и антидепрессивный эффект кетамина исчезает. Впервые Maeng 2008, потом воспроизведено несколькими лабораториями. 🧑‍⚕️А вот на людях прямого доказательства, что AMPA необходима, на сегодня нет. Вообще. Сейчас идут первые испытания (NCT05915013, NCT05786066), которые ставят этот вопрос в лоб: кетамин + перампанел (одобренный FDA AMPA-антагонист) против кетамина + плацебо. Логика простая: если заблокировать AMPA и эффект кетамина пропадёт звено подтверждено на человеке. Но испытания оформлены именно как гипотеза к проверке, опубликованных результатов пока нет. Итог: 🐁 да, 🧑‍⚕️ открытый вопрос в процессе изучения.

▶️Вторая половина механизма: AMPA-рецепторы и перестройка коры Заблокировать залпы хабенулы, это снять тормоз. Но чтобы настроение не просто «отпустило», а закрепилось, мозгу нужно перестроить сами синапсы. И здесь вносят вклад AMPA-рецепторы, вторые ворота глутамата, те самые, что проводят быстрый возбуждающий ток. 🕯Почему блокада NMDA включает AMPA Ключевой парадокс: кетамин глушит один глутаматный рецептор (NMDA), а в итоге усиливает передачу через другой (AMPA). А как так ? Основная гипотеза это, вроде как, растормаживание. В коре часть NMDA-рецепторов сидит на тормозных ГАМК-интернейронах, которые постоянно придавливают главные (пирамидные) нейроны. Эти интернейроны особенно чувствительны к блокаде: кетамин выключает их первыми. Тормоз с пирамидных нейронов спадает, и происходит вспышка выброса глутамата. Этот глутамат бьёт уже по AMPA-рецепторам и передача через них резко растёт. ☄️Глутаматный всплеск запускает синтез BDNF Возросший AMPA-ток деполяризует нейрон и открывает потенциал-зависимые кальциевые каналы (L-типа). Внутрь заходит кальций и это сигнал к действию. Запускается синтез и высвобождение BDNF, нейротрофического фактора, главного «строителя» синапсов. Здесь же ключевая развилка с классическими антидепрессантами. У кетамина есть и второй, более быстрый путь к BDNF: блокада NMDA снимает тормоз с фермента-синтезатора белка, и BDNF транслируется из уже готовой мРНК за минуты — не нужно ждать транскрипции. Отсюда и скорость. ⚡️BDNF 🍎 mTOR 🍎 новые синапсы BDNF цепляется за свой рецептор TrkB и запускает каскад mTOR, который центральный переключатель синтеза белка в синапсе. mTOR command: наработать структурные белки и рецепторы для новых контактов. Результат виден буквально под микроскопом (правда только у мышей, об этом далее): в префронтальной коре за часы отрастают новые дендритные шипики. При депрессии и хроническом стрессе эти шипики как раз атрофируются, кора «редеет». Кетамин запускает обратный процесс, реставрацию. ➡️по итогу Снизу: блокада NMDA в хабенуле рвёт залпы 💣 тормоз с дофамина и серотонина снят 💣 быстрое облегчение за часы. Сверху: блокада NMDA в коре 💣 всплеск AMPA-передачи💣BDNF-mTOR 💣 новые синапсы 💣 эффект закрепляется на дни и недели. Первое объясняет скорость. Второе, почему разовая доза держит эффект долго, хотя сам кетамин выводится за часы. Тормоз снимается мгновенно, а восстановленная синаптическая архитектура работает уже без него. (но это не точно) ❓Почему эффект не вечен Синаптическая реставрация со временем откатывается, если фоновый стресс и причина депрессии никуда не делись, шипики снова атрофируются. Отсюда потребность в повторных введениях и логика поддерживающих курсов. Кетамин чинит архитектуру, но не устраняет нагрузку, которая её разрушает. ❗️Ремарка по строгости: растормаживание ГАМК-интернейронов, ведущая, но не единственная гипотеза. Часть данных указывает на прямое действие метаболита (2R,6R)-гидроксинеркетамина на AMPA в обход NMDA-блокады. Но BDNF💣mTOR💣синаптогенез как финальное звено подтверждён не достаточно надёжно. (об этом кратко далее)💬

❗️Кетамин и хабенула: как антидепрессант действует за часы, а не за недели. Глутамат, главный возбуждающий нейромедиатор, и рецепторов к нему несколько типов. Кетамин напрямую цепляется только за, один из них, NMDA-рецептор. Тот существует в нескольких разновидностях (2A, 2B, 2C, 2D), и кетамин предпочитает подтипы 2C и 2D. ❤️Что ломается при депрессии (один из предпологаемых механизмов) Как вы уже знаете хабенула «центр разочарования», который тормозит системы удовольствия, когда что-то идёт не так. При депрессии этот тормоз оказывается зажат почти постоянно. Дофамин и серотонин хронически придавлены. Отсюда ангедония, апатия, ощущение, что мозг застрял в режиме «всё плохо и награды не будет». Но дело не только в том, что хабенула шумит громче. Важнее, как именно она это делает. ❤️Одиночные импульсы против залпов Нейроны разряжаются двумя способами: Ровными одиночными импульсами или залпами, короткими плотными очередями. Исследование в Nature (2018) (о нём писал выше в посте) показало, что при депрессии нейроны хабенулы переходят именно в залповый режим. А залпы давят дофамин и серотонин куда сильнее, чем одиночные импульсы. Депрессия это не «хабенула громче», а «хабенула перешла на залповую стрельбу». ❤️При чём здесь NMDA И вот связь, ради которой всё затевалось: залповый режим физически зависит от NMDA-рецепторов. Чтобы выдать залп, нейрону нужны особые кальциевые каналы для первого толчка и NMDA-рецепторы, которые этот толчок подхватывают и удерживают очередь. Убери NMDA и залп рассыпается. Здесь же сходится история с подтипами. Хабенула одно из немногих мест переднего мозга, где много рецепторов с субъединицами 2C и 2D. Именно они проводят ток даже в заторможенном нейроне и поддерживают залпы. В остальном мозге их мало, а здесь природа разместила в изобилии (как повезло под механизм, который кетамин умеет ломать). ❤️Кетамин разрывает цепочку В одну картину. Кетамин любит активные открытые каналы, а залповые нейроны хабенулы активны постоянно. Он предпочитает подтипы 2C/2D  и их здесь особенно много. Заходя в пору рецептора, он блокирует NMDA-ток, и дальше падает домино:  блокада разрушает залпы❤️хабенула теряет тормозящую мощь ❤️ давление с дофамина и серотонина снимается ❤️ они оживают. Настроение и способность радоваться возвращаются. ❤️Почему за часы, а не за недели Классические антидепрессанты поднимают серотонин сверху и работают медленно, мозгу нужно время на перестройку. Кетамин бьёт снизу: он не толкает моноамины вверх, а убирает саму причину, по которой их придавило. А снять тормоз быстрее, чем вырастить новый газ поэтому облегчение приходит за часы.  Вторая половина механизма: AMPA-рецепторы и перестройка коры, об этом далее✍️