Базированная фармакология

[Фармтех] Первый полностью спроектированный искусственным интеллектом препарат против идиопатического легочного фиброза дошел до III фазы клинических исследований. 🔴Мы в МАХ

теперь на молочных напитках пишут такое (сперто из блога жаворонкова)

⬆️⬆️ Итоги августовских заседаний комиссии Минздрава по формированию лекперечней — в наших карточках 💊

🎲💊 В США запустили ставки на результаты клинических испытаний в фарме – платформа предсказаний Kalshi говорит, что это инструмент хеджирования рисков, а не просто казино на надеждах и их крушении. Если среди вас, дорогие подписчики, есть те, кто еще в недавнем прошлом торговал на бирже западными биотехами, вы наверняка помните вечные этические споры о том, что шортить (то есть играть на понижение) разработчиков лекарств, особенно стартапы из смолл-фармы, – это почти аморально. Так вот Kalshi, американской платформе предсказаний, известной своими контрактами на политические и экономические события, так вовсе не кажется. Они решили превратить прогнозы на исход клинических исследований в тотализатор – как в спорте. 💸 Теперь любой желающий сможет буквально поставить деньги на то, пройдет ли новый препарат от рака, болезни Альцгеймера или диабета третью фазу испытаний, получит ли одобрение FDA или же потерпит крах. Первые контракты торгуются уже сейчас, но статус этих торгов остается под пристальным наблюдением CFTC и FDA. В правилах CFTC действует норма, запрещающая контракты, которые противоречат общественным интересам или квалифицируются как гэмблинг. Если инструмент признают чем-то вроде казино на болезнях – регулятор наложит вето. Так что в Kalshi должны быть готовы обосновать экономическую ценность проекта – доказать, что новый рынок создается для хеджирования реальных финансовых рисков фармкомпаний и инвесторов, а не для развлечения или ставок на сущности из области жизни и смерти. Инструмент, кстати, любопытный. В мире, где вывод инновационного препарата на рынок стоит условные $2,5 млрд, занимает 10+ лет, а от доклиники до одобрения добираются лишь 5% разработок, традиционные финансовые инструменты не всегда адекватно отражают специфические риски конкретной молекулы. В пайплайне фармкомпании, особенно если это «биг фарма», могут быть и перспективные кандидаты, и блокбастеры, и надежные «рабочие лошадки», и, конечно же, факапы. Поэтому стандартная покупка акции – это всегда размытый риск. Kalshi нащупали это слабое место и дали возможность делать ставки на конкретные программы разработки лекарств, а не просто на акции компании, которая их разрабатывает. 🌘 Однако у этой истории есть и очевидная темная сторона. И это не только инсайдерская торговля или манипуляция данными. Сразу после запуска медики, ученые и бывший глава FDA Роберт Калифф раскритиковали инициативу, опасаясь, что публикация ставок на живые исследования может повлиять на поведение самих пациентов – например, люди начнут выходить из испытаний, если рынок коллективно решит, что препарат проваливается. В Kalshi это понимают, поэтому сразу ввели жесткие ограничения – кому и на что можно ставить: ⚫️Только поздние фазы: cтавки принимаются только на III фазу испытаний и только после того, как набор пациентов полностью закрыт. ⚫️Запрет на участие инсайдеров: запрещено делать ставки сотрудникам фармкомпаний, врачам-исследователям, сотрудникам FDA и самим пациентам. ⚫️Прозрачные источники: победа или поражение определяются строго по официальным документам – запись на ClinicalTrials.gov, официальное письмо FDA, протокол голосования консультативного комитета. Критика со стороны общества и госинститутов для Kalshi – не новость. Компании уже приходилось бодаться с регулятором, когда она запускала ставки на политические выборы в США. Тогда CFTC запретила эти контракты, сославшись на угрозу демократическим процессам и риск манипуляций. Kalshi подала в суд на регулятора и выиграла процесс, доказав, что система контроля на бирже достаточно сильна, а сами контракты служат экономическим инструментом страхования. #фарма #биотех #биомед #КИ

https://youtu.be/RgFyJpLAM9o?si=fAeeHGzjnXABhzfl

Обзор в Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology суммирует современные данные о фенибуте – производном гамма-аминомасляной кислоты, которое было разработано в бывшем СССР как препарат для снижения тревоги и улучшения когнитивных функций у военных. За последнее десятилетие фенибут заметно вышел на европейский и американский рынки, где часто продвигается как «ноотроп» или добавка для сна, тревоги и когнитивной продуктивности. Однако накопленная литература указывает на другую сторону этого вещества: интоксикацию, синдром отмены, зависимость и случаи тяжёлых состояний, требующих госпитализации. Главный вывод авторов состоит в том, что клиническая и токсикологическая проблема фенибута недооценена. Его часто принимают вместе с другими психоактивными веществами, он плохо отслеживается стандартными токсикологическими скринингами, а врачи могут не распознавать интоксикацию или отмену, если специально не спрашивают пациента о «добавках», онлайн-препаратах и ноотропах. Поэтому авторы предлагают включить фенибут в токсикологический скрининг и разработать общепринятые стратегии ведения фенибут-ассоциированной токсичности. Фенибут занимает странное положение между лекарством, «ноотропом», седативным средством и веществом с потенциалом злоупотребления. Фармакологически он связан с ГАМКергической системой: в обзоре подчёркивается активность фенибута в отношении GABA-B, GABA-A и β-фенэтиламиновых рецепторов. Именно это сочетание объясняет, почему пользователи могут ожидать от него анксиолитического, седативного или «когнитивно улучшающего» эффекта. Но та же фармакологическая логика делает понятными риски толерантности, зависимости, синдрома отмены и опасного взаимодействия с другими депрессантами центральной нервной системы. 🔗 Читать подробнее про «ноотроп» с риском интоксикации, зависимости и тяжёлой отмены.

🇯🇵 Новый препарат от СДВГ FDA одобрило центанафадин (SIMTRIYO, Otsuka Pharmaceutical) для лечения СДВГ у взрослых и детей с 6 лет при массе тела не менее 20 кг. Это первый одобренный препарат класса NDSRI, то есть ингибитор обратного захвата норадреналина, дофамина и серотонина. Препарат принимается 1 раз в день в форме капсул пролонгированного высвобождения, а в США должен выйти на рынок после решения о режиме контроля оборота. 🧠 Новый механизм Классическая фармакотерапия СДВГ в основном строится вокруг дофамина и норадреналина. Метилфенидат* тормозит обратный захват дофамина и норадреналина, амфетаминовые* препараты усиливают высвобождение моноаминов, атомоксетин работает преимущественно через норадреналиновый транспортер. Центанафадин тормозит обратный захват всех трех медиаторов (+ серотонин). В инструкции при этом прямо указано, что точный механизм действия при СДВГ остается неясным, но клинический эффект может быть связан именно с такой тройной активностью. ✅ Эффективность 🟢 Одобрение основано на четырех плацебо-контролируемых РКИ III фазы у детей, подростков и взрослых. В исследованиях у взрослых центанафадин в дозах 200 и 400 мг/сут статистически значимо снижал выраженность симптомов по шкале AISRS к 42-му дню. Разница с плацебо составила −3,16 и −2,74 балла в первом исследовании и −4,01 и −4,47 балла во втором, размеры эффекта были умеренными, от −0,24 до −0,40. 🟢Если сравнивать косвенно, без прямых исследований «лоб в лоб», центанафадин выглядит скорее как препарат с эффективностью где-то около атомоксетина и бупропиона. В метаанализе взрослых исследований, который цитируют авторы работы, стандартизированная разница против плацебо составляла −0,79 для амфетаминов*, −0,49 для метилфенидата*, −0,46 для бупропиона и −0,45 для атомоксетина; у центанафадина в двух крупных исследованиях у взрослых она была от −0,24 до −0,40. ❕ Безопасность Центанафадин также промаркирован предупреждением о риске злоупотребления, неправильного применения и зависимости, а также о суицидальных мыслях и поведении у детей 6–12 лет. В то же время в двух исследованиях с участием взрослых пациентов резкая отмена после длительного приема вызывала очень слабые симптомы отмены, неотличимые от плацебо, что трактуется как отсутствие физической зависимости, несмотря на механизм психостимулятора. Частые побочные эффекты вполне ожидаемые: у детей и подростков это сыпь, снижение аппетита, тошнота, головная боль, боль в животе, у взрослых – головная боль, снижение аппетита, бессонница, тошнота, сухость во рту и диарея. Также требуется контроль давления, ЧСС, роста и массы тела у детей, психотических или маниакальных симптомов, тиков, признаков периферического вазоспазма и риска серотонинового синдрома при сочетании с серотонинергическими препаратами. 🇷🇺 Ждать ли в России? Так как у нас доступен только атомоксетин, а метилфенидат, амфетамины и модафинил отнесены к спискам 1 и 2 (то есть наркотические вещества и фактически недоступны), а бупропион рассматривается как производное/прекурсор (гуглите про Дарью Беляеву и польский Элонтрил), то вопрос о фактически удвоении числа доступных препаратов от СДВГ стоит остро (гуанфацин и некоторые антидепрессанты не в счет). 🧪 Химически центанафадин не похож на основные проблемные для российского оборота стимуляторы.  На уровне фармакофора он не выглядит близким родственником вышеупомянутых стимуляторов, а как отдельная арил-азабициклическая молекула с моноаминергическим механизмом действия. Но это, разумеется, не гарантия легково входа на отечественный рынок. * амфетамин, метилфенидат и их производные отнесены к списку I и их оборот в РФ запрещен 🏥 Основной канал 💊Sons of Medicine 🤖 iqdoc #психиатрия #СДВГ #центанафадин #фармакология #педиатрия 🤩Источник: Journal of Clinical Psychopharmacology

https://www.youtube.com/watch?v=5ef6lOJSnMQ

Разбор генотека. Далеко лучший (имхо, лучшие ролики конон снял еще задолго до ковида, потом пошел по скользкой дорожке), что можно бы было сделать, но вполне доходчиво доносится суть в первой половине. И можно бы было сделать за 5 минут. Но кто-то должен был сделать. Ибо из каждого утюга. ❕Но еще важнее почитать комменты под постом, даже если не смотреть ролик. p.s. забавно было увидеть некоторые лица в рекламе генотека, например ирину якутенко. разумеется, я не со всем сказанным и написанным согласен

Неожиданный поворот в БАДах для набора массы тела «Не могу похудеть, отеки и усталость» – одни из самых частых жалоб на приеме у эндокринолога. Зачастую пациенты, которые жалуются, что не могут похудеть, уже успели испробовать всевозможные похудательные БАДы. Часть из них действительно могла дать результат. Например, если содержала сибутрамин или большие дозы гормонов щитовидной железы. И хотя я часто говорю, что главное – результат, в данном случае совсем не факт, что он оправдывает издержки. Осязаемый эффект достигается за счет больших доз веществ с выраженными системными побочными эффектами. Гораздо реже, но все-таки приходят пациенты с жалобами на трудности с набором массы тела. У человека исключили органическую патологию, ему кажется, что он много ест, но набрать вес все равно не может. Так вот, органические, натуральные, ГМО-несодержащие, традиционные, нетоксичные БАДы для набора массы тела тоже бывают. И тоже иногда работают. В них нередко содержатся препараты, усиливающие аппетит, например антигистаминные средства или глюкокортикостероиды в больших дозах. Как говорится, когда любишь перед сном хорошенько покушинг. Но недавно наткнулся на публикацию, где в подобных БАДах для набора массы тела находят еще одну группу препаратов – производные сульфонилмочевины. Описаны случаи транзиторной гипогликемии у молодых людей, когда выяснялось, что в составе БАДов содержались глибенкламид или глибурид. Можно, конечно, и здесь сказать: главное – результат. Человек начинает гиповать, пытается компенсировать и предотвратить гипогликемию, начинает есть больше. Но я снова возвращаюсь к тезису о том, что всегда нужно учитывать издержки терапии. Представьте: молодая девушка с дефицитом массы тела принимает БАД, в котором содержится 10-15 мг глибенкламида. Как говорится, нейрогликопеническое отмирание коры ближе, чем кажется. В общем, в очередной раз хочется порефлексировать на тему двойных стандартов. У многих пациентов принцип «мое тело – мой храм» включается только тогда, когда врачи, «подкормленные фармой», назначают статины или КОК. А вот принимать натуральные эко-БАДы с маркетплейсов – это пожалуйста. И, возвращаясь к проблеме набора массы тела, всегда хочется сказать таким пациентам: «Пошлите сходим в булочную. Покажу вам мастер-класс по набору массы тела».

#дед_инсайд Привет, коллеги! Когда-то давно хотела написать про своё неоднозначное отношение к longevity и, поскольку я по работе всё больше ввязываюсь в эту историю, думаю пришло время. Сама идея продления жизни мне нравится, я люблю жизнь и много хочу успеть, но продлевать нужно, конечно, активный период, а не просто циферки лет. Лично я бы предпочла движ до 70 лет и быструю смерть в немощный период, чем скрипеть и рассыпаться до 150+ лет. Это в целом можно описать термином активное долголетие. Первая проблема в том, что человек всё ещё внезапно смертен. Ты можешь трястись над своим здоровьем, вбухивать кучу денег в чекапы и капельницы, но завтра тебя собьёт машина. Риск онкологии есть в любом возрасте и не всегда самый зожный ЗОЖ может тебя спасти. При моих идеальных сосудистых показателях, после операции на голеностопе у меня образовался тромб и хорошо, что он тогда же и рассосался, оставив только повреждение клапана, о чём я узнала через много лет на УЗДГ глубоких вен. Но могло быть и иначе. И если не брать случайную смерть под колёсами, то всё, что мы можем сделать - это учиться рано выявлять и лечить болезни. К счастью биомедицинская наука этим уже занимается. Вторая проблема в том, что ничто так хорошо не продлевает здоровую жизнь как нормальный сон, сбалансированное питание, минимизация стрессов, отказ от вредных привычек и регулярная физическая нагрузка. Никакие таблетки, капельницы, уколы не заменят нормализации образа жизни. Да, может дадут небольшой краткосрочный эффект, но после отмены откат обратно гарантирован. Казалось бы, всё довольно просто. Но ответ - "просто поменяйте свою жизнь" устраивает не всех. Это же системная и планомерная работа, с не всегда быстрыми результатами, поэтому многим хочется волшебную таблетку. И вот на поиски таких волшебных таблеток сейчас тратятся миллиарды долларов. Люди колят кучу препаратов, отслеживают микроизменения в десятках показателей, и занимаются выискиванием врагов среди продуктов. Конечно, следить за своим здоровьем здорово, но во всём надо знать меру. Лично я не отношусь к целевой аудитории longevity рынка. У меня не закрыты базовые потребности в виде собственного жилья, поэтому я не могу спускать кучу денег и времени на то, чтобы быть в курсе каждого своего показателя или экспериментировать с хайповыми методами омоложения, даже если они кажутся адекватными с точки зрения физиологии и медицины. И вот тут страшно то, что помимо диванных политиков, у нас же полно диванных экспертов по теме продления жизни. Люди, которые ни дня не работали ни в науке, ни в медицине, собирают с помощью ИИшек какие-то протоколы и говорят, что нашли секрет долголетия. Нужно только один раз в день... И меня, наверное, печалит больше всего, что в longevity голос блогеров и дилетантов слышен громче остальных. И это не удивительно, ведь в longevity медицине есть постоянно увеличивающийся поток частных инвестиций. Даже гос программы нет-нет, да и выделяют денюжку. Есть мнение, что гранты РНФ проще выиграть, если заявить что-то про продление жизни или замедление старения и есть у меня пара кейсов это подтверждающих. Я не могу осуждать учёных, кто идёт работать туда, где есть финансирование, или врачей, желающих работать с платёжеспособными пациентами. Кто-то даже может вполне успешно помогать людям с сохранением здоровья, поскольку среди хайпа сохраняет научный и обоснованный подход. Но там, где много денег, будет и куча фальсификаций, чтобы за эти деньги отчитаться. И вот это потенциально очень опасно и результат зависит исключительно от наличия совести и достаточного уровня образования у людей, которые продвигают новые методы. Для нас с вами хорошая новость в том, что бедных людей и средний класс это скорее всего не коснётся, и всё, что мы можем - это менять образ жизни и надеяться на то, что это поможет оставаться здоровыми и активными как можно дольше.

🦿Из-за наличия у бактерий β-лактамаз подбор бета-лактамных антибиотиков при резистентных инфекциях и давно стал напоминать гонку вооружений. Рожденные в горниле этой войны ингибиторы β-лактамаз вывели антибактериальную терапию на молекулярный уровень понимания резистентности. Врачу теперь важно знать не только возбудителя, но и правильно интерпретировать результаты тестов, чтобы понять, какой фермент разрушает β-лактам и правильно подобрать ингибитор и его бета-лактамного напарника. Самым сложным рубежом остаются металло-β-лактамазы: при таких инфекциях привычные схемы лечения быстро исчерпываются, что заставляет разработчиков выходить за пределы привычных химических каркасов и искать молекулы, способные блокировать активные центры и этих ферментов. О том, как устроены старые комбинации и что успели сделать нового – читайте в нашем материале. #антибиотики #инфекционные_заболевания #бактериология #микробиология #клиническая_фармакология #medach_PDF На всякий случай PDF-версия будет в комментариях ⬇️

одноминутные гайды про антибиотикотерапию

Краситель для гелей из аптечки Какие только удивительные рецепты не встретишь в старых книгах! Оказывается, антибиотик тетрациклин можно использовать для флуоресцентной детекции липопротеинов в гелях. Всего-то нужны немного тетрациклина, щепотка сульфата цинка - и липопротеины не останутся незамеченными. Кстати, у тетрациклина есть еще одно интересное свойство: он обладает высокой способностью связывать ионы кальция. Если тетрациклин попадает в организм во время формирования зубов, он включается в минерализующиеся ткани, образуя комплекс «тетрациклин-кальций-фосфат». В результате молекулы тетрациклина оказываются встроенными в дентин и эмаль. Сразу после включения в ткани тетрациклин обладает яркой желто-зеленой флуоресценцией под УФ-светом. А со временем под действием света и окисления происходит фотоокисление молекул, и окраска становится более темной - желтой, коричневой, серой или сине-серой. Именно поэтому тетрациклин не рекомендуют применять во время беременности и у детей младше 7–8 лет. Гугл и различные ИИ про возможность окраски липопротеинов в гелях практически ничего не знают. Иногда полезно заглядывать в старые книги - там порой встречаются весьма неожиданные и интересные методики! Энжойте! P.S. Еще один красителей для гелей из аптечки - зеленка. Но красить ей неудобно - нестойкая! P.P.S. Из книги Alfred J. Crowle Immunodiffusion (1973)

Парацетамол - это классический пример препарата, который открыли случайно, забраковали, забыли, а потом откопали заново и до сих пор толком не понимают, как он работает. При этом жрут его чуть менее более, чем все. А началось в 188Х году, когда удолбанный фармацевт по ошибке подсунул пациенту ацетанилид вместо нужного снадобья. А пациент взял и поправился. Это прочухала компашка Cahn&Hepp и выпустила его под названием «Антифебрин». Они потом утверждали, что это было их открытие, а француз Шарль Жерар, который ранее получил первый неудобоваримый аспирин, доказывал, что он первый. Проблема была в том, что ацетанилид вызывал метгемоглобинемию, поэтому фармацевты бросились искать менее токсичный аналог. Хармон Морс синтезировал парацетамол ещё в 1877 году, а испытывал его Йозеф фон Меринг в 1887–1893 годах, но ошибочно решил, что парацетамол тоже провоцирует метгемоглобинемию, и молекулу задвинули на полку почти на полвека, предпочтя баейровский фенацетин. В 1947-49 годах американцы Лестер и Гринберг доказали, что парацетамол - эт главный метаболит и ацетанилида, и фенацетина, а токсичность приписали случайной примеси 4-аминофенола в старых образцах фон Меринга. В 1953 году компания Sterling-Winthrop вывела препарат на рынок США как «безопасную» альтернативу аспирину для детей и язвенников. И понеслось. Самое смешное в парацетамоле то, что спустя 130 с гаком лет его использования фармакологи до сих пор спорят, как именно он глушит боль и температуру. Официально его относят не к НПВП, а к отдельной группе анилидов, потому, что периферическое противовоспалительное действие у него почти нулевое. Скучная ЦОГ-гипотеза: препарат преимущественно ингибирует циклооксигеназы (мифическая ЦОГ-3, а также ЦОГ-1/2) в ЦНС, снижая синтез простагландинов в центрах боли и терморегуляции гипоталамуса, но почти не трогает периферические ткани. Отсюда отсутствие гастротоксичности и антиагрегантного эффекта, характерных для ингибиторов ЦОГ-1. Серотонинергическая гипотеза, сомнительная: активный метаболит взаимодействует с нисходящими серотонинергическими путями спинного мозга, усиливая антиноцицепцию (это когда уменьшается проведение болевых импульсов). Веселая эндоканнабиноидная гипотеза: метаболит AM404 (образуется через конъюгацию с арахидоновой кислотой) активирует TRPV1-рецепторы и каннабиноидные CB1-рецепторы в ЦНС. Самая убедительная IMHO. Парацетамол - немного анаша, живите теперь с этим знанием. Новая идея из Израиля: AM404 (который метаболит парацетамола) синтезируется прямо в болевых нервных окончаниях и блокирует специфические натриевые каналы, останавливая болевой сигнал ещё до мозга. То есть парацетамол работает и как локальный анальгетик, а не только центрально. Тёмная сторона сторона вопроса - это гепатотоксичность. 95% молекулы связывается глюкуроновой кислотой или сульфатом, но 5% превращается в токсичный метаболит N-ацетил-p-бензохинонимин. В печени он нейтрализуется глутатионом. Если отравы много, запасы последнего истощаются, что может закончиться фульминантным гепатитом. А еще, если парацетамол запить водкой (или другой алкашкой), потенциально токсическая доза снижается раз в пять за счет активации CYP2E1 и более интенсивного образования токсического метаболита, то есть печень можно грохнуть относительно безобидными 3-4 граммами. Но есть и хорошая новость: у парацетамола, в отличие от других анальгетиков, есть специфический антидот N-ацетилцистеин, окно применения которого составляет около 8 часов после приёма токсической дозы. Именно поэтому выживаемость при передозировке парацетамола выше, чем при отравлении другими ненаркотическими анальгетиками.