LanceBio Ventures

описание

💊 Инвестиции в крутейшие лекарства 📈 Сотрудничество: @ilyayasny

← к каналу @LanceBio

3 069

подписчиков

Охват к подписчикам

73,0%

ERR

Реакции к просмотрам

1,40%

685 на 23 постов

Пересылки к просмотрам

1,10%

540

Постов в день

0,1

всего 23

Где отзываются чаще

доля реакций к просмотрам

27 маяИсчезающее лекарство С интересом посмотрел ролик Veritasium про проблему кристаллического полиморфизма в фармацевтике. Правда, когда копнул поглубже, ролик меня разочаровал. Там неплохо излагается суть проблемы, с которой компания Abbot столкнулась в 1998 году. Лекарство от ВИЧ, ритонавир, которое производилось в виде геля в капсулах, вдруг стало выпадать в осадок в процессе производства или хранения. Пришлось отозвать препарат с рынка (его лишились десятки тысяч больных ВИЧ) и срочно разбираться с проблемой. Исследователи из США полетели в Италию, где лекарство все еще получалось как раньше, чтобы понять, где зарыта собака. Ко всеобщему ужасу, в Италии препарат тоже стал выпадать в осадок. Выяснилось, что виновата более стабильная полиморфная форма (Form II), и маленькие кристаллики, которые исследователи случайно привезли из США на одежде или теле, спровоцировали кристаллизацию и в Италии. В итоге формой II оказались "заражены" все запасы и производственные линии Abbott, но в компании довольно быстро разобрались, как превратить форму II в форму I, а из нее сделать стабильную жидкую форму. Затем к 2005 году компания разработала и выпустила на рынок ритонавир в форме аморфной твердой дисперсии, которую от кристаллизации предохраняют специальные добавки (а наличие кристаллов контролирует рентгеновской дифракцией и рамановской спектроскопией). И вот этот момент в ролике Веритасиума совершенно упущен. Вместо этого делаются пугающие прогнозы о том, что с вероятностью 1% (почему именно один?) такая история может повториться с любым другим лекарством. Кроме того, в ролике много отвлкающих (развлекательных?) моментов типа аналогий с шоколадом и серебром. На мой взгляд, они несколько затрудняют восприятие основной идеи. Случай с ритонавиром дал сильный толчок для развития в области полиморфов, и теперь изучение полиморфов стало обязательной частью фармацевтической разработки (в том числе с предварительным компьютерным моделированием — по честному, с силовыми полями, AI тут не поможет). Впрочем, даже современные методы моделирования не всегда помогают — эксперимент остается главным арбитром (как и вообще в разработке лекарств). Регулятор обязательно требует информацию о полиморфах и контроле за ними. Создание полиморфов стало важным способом модификации свойств лекарств и получения новых патентов, но нужно учитывать, что свойства могут поменяться критически, и придется проводить новые клинические исследования. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе3,24%
11 авг.Онколитический вирус одобрен! FDA неожиданно одобрило онколитический вирус, второй в истории агентства. Идея отличная – берем вирус, который размножается преимущественно в раковых клетках, он их заражает и либо уничтожает их сам, либо иммунная система их атакует. Как всегда, теория долгое время разбивалась о реальность: эффективности таким подходам не хватало. В 2015 Году был одобрен Imlygic от Amgen для лечения меланомы, но тут как раз подоспели ингибиторы PD-1 ниволумаб и пембролизумаб (этот стал мегаблокбастером), которым Imlygic проиграл и по общей выживаемости, и по удобству. Проблемой онколитических вирусов всегда было внутриопухолевое введение: онкологи его, насколько я понимаю, скорее недолюбливают, а результаты труднее обобщать и прогнозировать. Но на прошлой неделе случилась важная веха: после двух отказов FDA одобрило препарат компании Replimune для пациентов с меланомой, не ответивших на анти-PD-1 терапию. Два года назад по этому же показанию была одобрена Amtagvi – первая клеточная терапия солидных опухолей компании Iovance. Мы давно и пристально следим за Iovance и верим в потенциал ее платформы в меланоме и других опухолях, но у Replimune есть важные преимущества: этот подход не требует лимфодеплеции (тяжелая химиотерапия перед применением препарата), и он off-the-shelf, а не персонализированной, что кардинально сказывается на себестоимости и логистике. Правда, в отличие от Iovance, он должен применяться в комбинации с ниволумабом, и его собственная эффективность на фоне ниволумаба не очень ясна. Как и Imlygic, продукт Replimune сделан на основе вируса герпеса (что логично для онкологического заболевания кожи), но с новыми добавлениями. Кстати, сделала его почти та же команда при поддержке крутейших инвестфондов Atlas, Forbion и Omega, с которыми мы раньше соинвестировали. Впрочем, рынок оказался не столь оптимистичен: акции Replimune всего лишь вернулись на уровень до последнего отказа, а акции Iovance не только не упали на этих новостях, но и выросли примерно на 40% после объявления о хороших квартальных продажах Amtagvi. И Iovance, и Replimune еще предстоит доказать влияние на общую выживаемость пациентов, а у Replimune впереди тяжелая работа по развертыванию коммерческого применения препарата. Посмотрим, как компания с этим справится. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!2,89%
22 июн.Наконец-то M&A в нашем портфеле!!! AbbVie покупает Apogee за $10,9B, с премией 50% к рынку! Мы обратили на нее внимание в конце прошлого года, когда были опубликованы хорошие данные по Zumilokibart, антителу против IL-13 по атопическому дерматиту. Это известная мишень, против нее есть антитело lebrikizumab, но у Zumilokibart благодаря инженерии Fc-фрагмента удалось добиться периода полувыведения более 77 дней (против 21 дня у обычных антител). То есть его можно при той же эффективности вводить в несколько раз реже (всего 2-4 раза в год). Разумеется, если оно успешно пройдет фазу 3 и будет одобрено. Сама компания — пример очень успешной научно-инвесторской истории. Основана в 2022, поддержана крутейшими инвесторами RTW и Venrock, лицензировала Zumilokibart на этапе доклиники. В 2023 вышла на IPO, подняв $300M, в том же году вышла в клинику. И, как видно на графике, выросла с тех пор >6.5x за 3 года. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!2,49%
2 июн.Одна молекула — огромный эффект Наступил июнь, а это значит, что из рога изобилия хлынули новости с ASCO. С ностальгией вспоминаю эти поездки в Чикаго на крупнейшую онкологическую конференцию (около 40 000 участников), где приходится бегать из зала в зал по длинным коридорам, чтобы успеть на самое интересное. Пока все обсуждают, так ли хорош KRAS-ингибитор, который в два раза повысил выживаемость при леченом раке поджелудочной, упомяну менее заметный ингибитор киназы ALK lorlatinib от Pfizer (обратил на него внимание благодаря посту онколога Григория Чижа, рекомендую его канал). Лекарство показало по-настоящему прорывные результаты при ALK-положительном подвиде рака легкого — на картинке 7-летние данные выживаемости без прогрессирования. Правда, нужно посмотреть, что будет с данными общей выживаемости, но пока они тоже неплохие. Сама молекула — шедевр разработки медицинских химиков из Pfizer. За основу был взят кризотиниб, с которым lorlatinib потом и сравнивали. У кризотиниба несколько проблем: он не проникает в мозг (и, соответственно не влияет на мозговые метастазы), выталкивается клеточным насосом P-gp наружу, не действует на мутантные формы ALK. Решение было найдено в циклизации молекулы: 14-членный цикл позволил добиться жесткой структуры, а замещение боковых радикалов дало меньшее сродство к P-gp и большую липофильность. При этом размер молекулы остался сравнительно небольшим, так что она отлично подходит к карману ALK, и опухолевые клетки у наивных пациентов практически не выживают. Конечно, идеальных молекул нет — к lorlatinib тоже возникает резистентность, у него есть неприятные нежелательные явления, но всё равно, таких случаев, чтобы один киназный ингибитор давал такой заметный эффект, совсем немного. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!2,29%
14 июл.Скандал с Авакопаном Дикий скандал разворачивается вокруг препарата Авакопан, одобренного FDA в 2021 году для лечения редкого аутоиммунного заболевания ANCA-васкулита. Он высветил проблемы индустрии, спонсирующей исследования продуктов, которые сама же и продает, и поэтому нуждается в очень строгом, продуманном и прозрачном контроле со стороны общества. Расскажу подробнее, потому что кейс очень интересный. Оказалось, что данные исследования, на основании которого FDA и EMA выдали одобрение, были подделаны сотрудниками компании ChemoCentryx, разработчика препарата: директором по медицине и биостатистиком. Уже после закрытия базы данных клинического исследования они попросили контрактную организацию переделать анализ так, чтобы нескольким пациентам препарат помог. Всё это было тщательно скрыто, так что ничего не заметили ни регуляторы, ни компания Amgen, которая купила ChemoCentryx уже после одобрения. При этом результаты исследования все равно оказались такими слабыми, что голоса независимого комитета FDA разделились пополам (акции компании сильно упали), но агентство все равно приняло решение об одобрении лекарства – болезнь редкая, опций терапии не так много. Правда, лекарство еще и токсично для печени (и этот факт руководство компании пыталось всячески скрыть), но подделку данных по эффективности так никто бы и не заметил, если бы не одна случайность. Из-за резкого падения акций на публичную компанию могут полуавтоматически подать в суд специализирующиеся на таких тяжбах юридические фирмы, если есть шанс обнаружить несоответствие между обещаниями компании и реальностью. Так и случилось: суд шел четыре года и по сути иска ничего не нарыл (в 2025 году разбирательство прекратилось). Зато один из судебных экспертов нашел переписку того самого директора, биостатистика и контрактной организации и решил сообщить в FDA. FDA обратилась к Amgen с предложением убрать лекарство с рынка, Amgen отказала, и сейчас на рассмотрении в FDA и в EMA уже принудительное прекращение регистрации. Аргументы Amgen – то, что препарат части пациентов все равно помогает, о чем свидетельствуют данные постмаркетинговых наблюдений. Между тем, один из самых авторитетных журналов New England Journal of Medicine отозвал статью о регистрационном исследовании. Это первый такой прецедент за более чем 200-летнюю историю журнала. В этой истории несколько неприятных вещей: у Amgen и регуляторов не было никаких способов обнаружить подлог, когда он произошел. В ходе due diligence при покупке компании емейлы, конечно, никто не читает. FDA хотя и проводит аудиты, но довольно выборочно и не имеет возможности пересчитывать всю первичную документацию. Скорее всего, будут ужесточены и отрегулированы правила взаимодействия между компаниями и CRO, правила закрытия баз данных и документирования любых изменений (хотя, кажется, они и так были довольно строгими). Кроме того, обидно, что никак не наказаны виновные – они давно в других компаниях, и FDA нужно инициировать отдельную процедуру запрета работы в индустрии против них. Интересно, будет ли авакопан отозван в РФ? Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы лучше разбираться в таких историях2,14%
2 авг.Скандал с Immix Обязанности директора по медицине в публичной биотех-компании исполнял преступник, который 20 лет находился в розыске! Дикая история произошла тут на днях. Рональд Фишер в 2005 году был осужден за изнасилование, но прямо накануне приговора сбежал и находился в списке самых разыскиваемых преступников Род-Айленда. Недавно полиция и ФБР нашли его на яхте рядом с Нью-Джерси, и выяснилось, что он уже три месяца под именем доктора Ричарда Грейдона занимает должность Chief Medical Officer (CMO) в компании Immix Biopharma. Компания его тут же уволила, акции упали на 14%. Лично у меня волосы дыбом встают – как можно нанять на ключевую должность человека, ни раз не встретившись с ним лично и не проверив его бэкграунд?! Ведь от CMO зависит судьба препарата, а следовательно, и компании. Да и получают они немало – полмиллиона долларов в год, не считая бонусов. Он, между прочим, представлялся доктором и Стенфорда и Гарварда, сотрудником J&J и Merck, участвовавшим в одобрении семи препаратов, включая Китруду. В J&J сказале, что у них такой не работал. На самом деле он когда-то был врачом, но его лишили лицензии в 1995, тоже за изнасилование. Так что к менеджменту и совету директоров Immix у меня большие вопросы. Immix интересная компания, с которой у меня много косвенных пересечений (помимо зума с менеджментом в 2024 году) – основана в 2012 году Ильей Рахманом и Владимиром Торчилиным. Торчилин – один из самых цитируемых фармакологов мира, выпускник химфака МГУ (как и я), и лауреат Ленинской премии 1982 года вместе с Ильей Березиным, основателем моей кафедры химической энзимологии. Immix сначала занималась средствами доставки лекарств от рака, среди частных инвесторов не было биофарма-фондов (что тревожный звонок), вышла на IPO в декабре 2021, а в 2022 круто поменяла деятельность, став CAR-T компанией. Технологию лицензировали из госпиталя Hadassa в Израиле, где я бывал в 2023. Сейчас в совете директоров компании Nancy Chang, тоже звезда фармакологии, изобретатель блокбастера Xolair, мы с ней виделись году в 2016 по поводу инвестиций в один девайс. Вот как всё интересно оказалось связано! Однако для инвесторов в компанию у меня плохие новости: если бардак доходит до того, что заочно берут в компанию СМО-рецидивиста, надежды на успех невелики. Ведь, как известно, сильная команда способна вытянуть посредственный проект, а слабая – завалить и хороший. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы не инвестировать в такие истории, а инвестировать в успешные!1,65%
28 окт. 2024 г.«Вакцина от рака? Разве это возможно?» «Вижу сообщения о том, что появились РНК-вакцины от рака. Но ведь вакцины – против инфекций? Как же они могут использоваться против рака? Разве прививки делают, когда человек уже заболел? И разве уже есть прививка от рака?» 💉♋️📜 Ответы читайте в моем лонгриде про неоантигенные вакцины. #рак #лонгрид1,59%
7 июл.Crinetics купили! Еще одну нашу портфельную компанию купили за $10B, c премией 100% к рынку! У компании одобренный препарат по акромегалии и пайплайн продуктов по эндокринным заболеваниям. Для Vertex это еще один шаг к расширению бизнеса: это правильно, из узкоспециализированной компании, занимающейся только муковисцидозом, они уже превратились в важного игрока в области боли, генного редактирования и так далее, постепенно приближаясь к статусу большой фармы. Vertex же поглотил нашу портфельную компанию Alpine в области аутоиммунных заболеваний: с этой истории начался наш блог два с лишним года назад. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!1,45%
22 июл.Первый пероральный ингибитор PCSK9 Компания Merck&Co получила одобрение FDA на препарат Lipfendra (Enlicitide), снижающий LDL-C (“плохой” холестерин) у пациентов, которые принимают статины и не могут добиться его снижения. PCSK9 – хорошо валидированная мишень, в каком-то смысле идеальная: у людей с естественным отсутствием этого белка снижена частота инсультов и инфаркто без нежелательных эффектов. Поэтому она стала первым кандидатом на профилактическую генную терапию, о чем я раньше писал. Но это долгая история, а пока на рынке имеются антитела, РНК-препарат и фьюжн-белок против нее. Антитела продаются «всего» на пару миллиардов, несмотря на прогнозы мегаблокбастерного статуса. Отчасти дело в том, что их нужно часто колоть, и пациенты отказываются от терапии. РНК-препарат инклисиран (Novartis/Alnylam) вводится всего два раза в год, и сейчас его продажи активно растут. Липфендра же – пероральный препарат для ежедневного приема, что для многих удобнее и привычнее. Пока кардиологи спорят, насколько это важный прорыв (данных по смертности пока нет, но снижение LDL-C на уровне с антителами), я заинтересовался вопросом, почему пероральный препарат появился только сейчас. Оказалось, Enlicitide – настоящее чудо медицинской химии. PCSK9 взаимодействует с рецептором LDL-C, это большие белковые молекулы, и малой молекуле там не за что зацепиться, чтобы помешать взаимодействию. Поэтому и были разработаны антитела, но их можно вводить только инъекционно. В Merck начали работу над проектом больше 10 лет назад, первоначальный кандидат был разработан с помощью платформы мРНК-скринига компании Ra Pharmaceuticals (мы с ней встречались в 2016), но потом подвергся очень сильной трансформации. В итоге получился трициклическая пептидоподбная каракатица (иначе не назовешь), включающая 8 аминокислот, из них только две природные. Параллельно нужно было упростить синтез: первоначальная схема включала 63 стадии, их количество удалось сократить более, чем вдвое. Интересно, что в процессе синтеза активно используются генно-инженерные ферменты, включающие десятки мутаций – это буквально тема моей диссертации. Merck планирует продавать таблетку за $315 в месяц до скидок, что примерно в два раза дешевле конкурентов. Препарату прогнозируют пиковые продажи в районе $5B в год. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!1,39%
9 июн.Eli Lilly жжет! Компания купила за один день три компании в области вакцинации — это рекорд, и выход в новую область для неё. Дал небольшой комментарий тут: https://oninvest.com/article/pobedit-demenciu-v-kakie-napravlenia-eli-lilly-vkladyvaet-4-mlrd1,29%
8 нояб. 2024 г.без подписи1,22%
4 июн.Проблемы клинических исследований Это пост от 2019 года, с поездки на ASCO, но не сильно что-то изменилось. "По горячим следам перескажу вкратце доклад Ian Tannock на мою любимую тему: недостатки современных клинических исследований. Интересно только специалистам. 1. Использование суррогатных конечных точек, не представляющих ценности для пациентов. Только 14% препаратов, одобренных FDA в течение 5 лет по суррогатным точкам, показали впоследствии преимущество по OS. 2. PFS, который часто используется как суррогатная точка, очень чувствителен к dropouts и censoring. Если между группами возник сильный перекос, разнице в PFS доверять нельзя. 3. Предлагается использовать Fragility Index (FI), который показывает, сколько, допустим, респондеров нужно поменять на нон-респондеров, чтобы статистическая значимость пропала. Из 17 исследований оказалось, что медианный FI=2 (межквартильный интервал 0-26). 4. Навязшее в зубах (но все еще распространенное) использование p<0.05 как единственного критерия успеха исследования. Напоминаю, р ничего не говорит о правильности гипотезы, ничего не говорит о клинической значимости различий, по р нельзя судить о размере эффекта. 5. Можно ли верить статьям? Можно, если читать их полностью и критически. В большинстве статей с проваленной первичной конечной точкой в абстракте выпячивалось различие по вторичной. Большинство статей с заметными SAE они вообще не упоминались в абстракте. 6. Врачи преуменьшают токсичность препаратов в клинических исследованиях! 58% фатальных НЯ отсутствовали в первой версии label. А при сравнении self-reported токсичностей и тех, о которых докладывали врачи, оказывалось, что первые значительно более выражены. 7. Разница между эффективностью в КИ и в реальном мире весьма заметна. Одна из причин здесь – набор в КИ в среднем более молодых и здоровых пациентов, чем в потом в практике. 8. КИ редко включают оценку стоимости и ценности (value) и попытки снизить эту стоимость простыми методами. Интересный кейс – прием абиратерона (против метастатического рака простаты) после еды позволяет снизить дозу в четыре раза по сравнению с приемом на пустой желудок без потери эффективности. Причем учет PK/PD и стратегия Near Equivalence Trial позволяет снизить выборку по сравнению с non-inferiority trial".1,19%