Скука интерпретатора

Носительства. Часть 4. Последствия Думаю, вы помните как горячо мы обсуждали носительства тут и тут, а когда дело дошло до серьёзных вопросов (дело было тут), все подутихли?😀 В последней серии был затронут вопрос т.н. последствий или последующих после скрининга репродуктивных решений. И чтобы не примерять на себя облик б*га и не лезть туда, где наша экспертность ниже, мы пригласили к нам врача генетика, к.б.н. Померанцеву Екатерину Алексеевну, которая расскажет чуточку больше о настоящих последствиях. ...есть куча ситуаций, когда ВУС, даже ледащий-завалящий, вполне легитимно вторгается в отчет лаборатории по секвенированию обобщенного экзома. Скажем, у нас есть четкий генетический направительный диагноз, и ВУС в одном из тех генов, где мы ожидаем найти причину. Тут ок. Особенно если есть хоть какой-то шанс этот ВУС проапгрейдить – провести дополнительный исследования, чтобы его значимость оценить точнее. Посмотреть РНК, если есть шанс, что он влияет на сплайсинг, посмотреть, не de novo ли он возник, если пенетрантность полная и наследование доминантное. В конце концов, активность фермента измерить или еще что-то из внятных объективных параметров. Но иногда, глядя на совершенно безблагодатный ВУС в заключении по неспецифическому направительному диагнозу - например, «запор, хроническая усталость, дисплазия соединительной ткани, хронический боррелиоз и постКОВИД», или в трагическом, но столь же неспецифическом варианте «неонатальная смерть», я прям пытаюсь представить, как заставляли интерпретатора выдать этот вариант. Что с ним делали? Как его убедили? «Я все понимаю, но это ВИП клиент. Он далек от генетики. Найдите что-нибудь.» «Я все понимаю, но ребенок умер. Если мы не найдем хоть какую-то возможную генетическую причину, наших коллег четвертуют». «Я все понимаю, но этот пациент уже три лаборатории засудил, наши юристы советуют не создавать конфликт». «Я все понимаю, но вы же знаете кто ее муж»... Полный текст доступен по ссылке, заходите 😎 Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

Скучный десант высадился на территории Московской области на II Международном конгрессе "Интерпретация для самых маленьких". Юные интерпретаторы получили бесценный опыт запугивания от коллег за выдачу слабых вусов и носительств плодам. "Да, постов сегодня не будет" - прокомментировал второй админ ситуацию в паблике. Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

А затем тэгнули тебя Скука интерпретатора

Скука интерпретатора pinned a photo

Всем привет, на связи админы! Вас уже 500🥳 По такому случаю решили собрать в одном месте все наши посты, чтобы ничего не потерялось. Если вы что-то пропустили, забыли или только впервые заглянули на канал - велком. Здесь можно найти все самое важное по темам и сериям постов. Размышления 🔘О самоопределении в профессии 🔘Топ-10 инструментов для интерпретации 🔘Про время на кейс Про критерии 🔘Айсберг PVS1. Часть 1: верхушка 🔘Айсберг PVS1. Часть 2: чем LoF отличается от NMD ) 🔘Айсберг PVS1. Часть 3: совы и глобусы 🔘Дабл-каунт в интерпретации 🔘PM3 и его баллы (и нюансы) 🔘Ответы на вопросы. Часть 1: как искать домен? 🔘Ответы на вопросы. Часть 2: хот-споты (PM1) 🔘Критерии доброкачественности Общие вопросы интерпретации 🔘Носительства. Часть 1: выносить ли детям? 🔘Носительства. Часть 2: "голые" гетерозиготы (ГГЗ) 🔘Носительства. Часть 3: преконцепционный скрининг 🔘Нейминг в ОМИМ - как переводить заболевания 🔘Акелла промахнулся 🔘Акелла промахнулся (еще раз) 🔘Потеря гетерозиготности (LOH) 🔘Некодирующие варианты 🔘VUS-овые войны. Часть 1 Гостевые посты 🔘Про интерпретацию в онкологии 🔘OMG, что тут за circos творится?! 🤡 Часть 1 🔘OMG, что тут за circos творится?! 🤡 Часть 2 🔘Особенности митохондриальной охоты. Часть 1 Полезная нудятина 🔘Да кто такой этот ваш  GUS!? Часть 1 🔘GDV. Часть 1 🔘Да кто такие эти ваши GUS и GDV. Часть 2 (и 2) Действительно полезные материалы 🔘CNV/SV гайлдлайн от ACGS 🔘SVC v4 Пилот №3: забудьте все, чему учились 10 лет Вы пришли похихикать? Пожалуйста, все мемы в одном месте 🔘Про сильную ауру 🔘Уверен в варианте? 🔘Синди так не думает 🔘Вот же поколение пошло 🔘С детства не на виду 🔘Где SVC v4? 🔘Не пишите про сплайсинг 🔘Совпадения случайны 🔘Не выноси вус 🔘Праздничные вайбы 🔘KPI по вусам 🔘Всем конец 🔘Да не было такого никогда 🔘Обычное утро в лаборатории 🔘Команда на хахатон 🔘Не читайте скуку 🔘Ноутбук - всё 🔘Терпим 🔘Ищем интепретатора влабу 🔘Проспали пятницу 🔘Фабрика вакансий 🔘Новости с хахатона 🔘Куда делся OMIM? 🔘Ты не понял PVS1 🔘Есть два пути 🔘Олег уже съел сим-карту 🔘Такого точно не было 🔘Муся, это ты? 🔘Вести с полей 🔘Каждая лаба в 2026 🔘Выбрали тебя Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

ЭТО НЕ УЧЕБНАЯ ТРЕВОГА! Админы послушали анонс от ACMG/ClinGen, и новости такие: забудьте всё, чему учились последние 10 лет. Нас ждут тотальная переработка критериев, переход на полноценную балльную систему, безумные деревья принятия решений и полное отрицание SVC v4 динозаврами 💀 Краткая сводка (из 1/21 доступных доп.материалов 😀): ⏺PM1 (расположение варианта в хот-споте или критически важном функциональном домене) - всё. Больше не нужно мучительно размышлять над хот-спотами, ура! ⏺PP2 (миссенс-варианты являются частым механизмом развития заболевания) - всё. ⏺PM2 (отсутствие или крайне низкая частота варианта в популяционных базах) пережил очередную инфляцию: критерий понижен, переименован и теперь даёт максимум 0 баллов. ⏺BP1 (миссенс-вариант в гене, для которого основным механизмом заболевания являются LoF-варианты) - всё. ⏺PP5 (патогенность варианта заявлена авторитетным источником без доступных первичных доказательств) - совсем всё. Если вы до сих пор его используете, самое время ещё раз задуматься. Стартует третья пилотная фаза. Все материалы доступны по ссылке. Вы также можете принять участие в пилоте: варианты для интерпретации доступны по ссылке в документе. А здесь новый калькулятор, уже можно потрогать (если не боитесь). Пересылайте друзьям, чтобы не потерять, открыть 20 листов дополнительных материалов и умереть. Кто уже открыл деревья принятия решений: расскажите, что вам помогло избежать истерики? P.S. Если вы записались на курсы по интерпретации, cамое время вернуть деньги, потому что на Новый год нас ждет подарок под елку (см. комментарии к посту). P.S.S. Пожалуйста, не забывайте - это все еще черновик, не используйте его в своей клинической практике. Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

Внеплановое включение, на связи админы. Мы пришли с новостями, ACMG v4 выйдет не раньше 2027 г., можно больше не надеяться. Но новости будут скоро, будем держать всех в курсе. Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

Всем привет, на связи админы! Мы тут походили, посмотрели на наше комьюнити (в GTA-RP, разумеется) и подумали… А что, если бы существовал закрытый, по-настоящему сложный курс для небольшой группы интерпретаторов (5-6 человек), а не для большой аудитории с совершенно разным бэкграундом и целями? Где не будет несвязной программы и преподавателей с разным подходом к анализу (которые еще и сами не согласны друг с другом). Где вместо 1-2 нейрокейсов за весь курс - зубодробительные случаи каждую неделю (со слезами на глазах, обратной связью и живыми обсуждениями). С плотным темпом, без размазывания материала на год, но с действительно насыщенной программой. Не для новичков, а для интерпретаторов, которым в своей практике иногда не хватает плеча опытного коллеги и навыка принимать решения самостоятельно. Представили? Пришли бы? Все просто: 🔴 - да, 🟣 - не уверен, 🟢 - нет Пока подумайте. И подпишитесь Скука интерпретатора

VUS-овые войны. Часть 1 Думаем, все уже успели увидеть новое Points to Consider от ACMG, посвященное отчетности VUS. Админы заметили, что вы не особо любите посты про подсчет баллов, но считать придется😎. ACMG/ClinGen уже несколько лет постепенно готовят наше окно Овертона к тому, что баллы станут обязательной частью интерпретации. 🏴Раньше все VUS были равны, но теперь некоторые VUS равнее других До сих пор категория VUS объединяла в общую массу варианты с вероятностью патогенности от 10 до 90%. То есть непредсказанный миссенс-бедолага и крутой альфа-самец в хот-споте с предикторами были просто VUS. А врач-генетик, открывая заключение, никак не мог понять, находится ли этот VUS в одном шаге от LB или ему не хватило буквально одного малюсенького доказательства до LP. Именно поэтому ACMG предлагает рассматривать VUS не как единую категорию, а как спектр неопределенности, разделяя варианты на VUS-low, VUS-mid и VUS-high. Мысль, кстати, не новая. Еще раньше отдельные лаборатории предлагали различные способы ранжирования VUS, в том числе знаменитую «температурную» шкалу (warm VUS, hot VUS и т.д.). Но теперь эту идею впервые предлагают стандартизировать и встроить в официальные рекомендации. 🔘ACMG рекомендует лабораториям выделять VUS-high в заключении, чтобы врач понимал, какие варианты действительно стоит рассматривать в первую очередь. 🔘VUS-low предлагается спрятать подальше: переносить в отдельный раздел или приложение отчета, а в некоторых сценариях (например, при тестировании наследственной предрасположенности к раку) вообще не включать в заключение. То есть менять не только классификацию вариантов, но и структуру генетического отчета. А все потому, что 75-95% от всех VUS (особенно VUS-low) с течением времени переклассифицируются в LB/B. Но здесь важно не впасть в другую крайность. VUS-low - это все еще VUS. История знает примеры, когда даже непредсказанные синонимы впоследствии оказывались патогенными после функциональных исследований. Поэтому снизить приоритет VUS-low разумно, а вот безапелляционно выкинуть их из заключения - уже нет. Особенно если фенотип пациента идеально совпадает с геном. ❓А что теперь может высокоранговый VUS-high, чего раньше не мог обычный VUS? Несмотря на то что VUS-high остается вариантом неопределенного клинического значения, уважаемые эксперты теперь допускают (≠ рекомендуют!) его возврат даже в некоторых сценариях бессимптомного тестирования, где потенциальная польза может перевешивать риски: 🔘преконцепционный скрининг, если у партнера уже выявлен P/LP-вариант в том же гене; 🔘популяционный скрининг заболеваний с высокой клинической значимостью; 🔘фармакогеномное тестирование при риске тяжелой лекарственной токсичности; 🔘пренатальное тестирование, когда фенотип плода неуточнен, но существуют возможности для принятия решений; 🔘скрининг новорожденных при наличии VUS-high в транс положении с P/LP-вариантом в гене рецессивного заболевания и возможности подтвердить диагноз клинически или биохимически. ‼️Но пока не спешите переписывать шаблоны заключений и срочно вводить все многообразие фауны VUS в свою лабораторию. В опубликованной статье официальных диапазонов баллов нет, они пока существуют только в драфтах SVC v4.0. А вот морально готовиться к эпохе баллов, кажется, уже самое время. ⭐️А в следующих сериях займемся настоящим VUS-максингом: сколько можно получить баллов через de novo (спойлер: меньше, чем вы думали раньше), сегрегацию, функциональные исследования, RNA-анализ и поиск второго пациента, а заодно обсудим, как понять, какой VUS действительно стоит спасать, а какой, скорее всего, однажды спокойно уйдет в LB. Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

Каждая лаба в 2026 Скука интерпретатора

Особенности митохондриальной охоты. Часть 1 Сегодня у нас в гостях Ольга Паршина и Алия Кудакаева, врачи-генетики Лаборатории Геномики Пироговского университета🦭 (они ведут свой тг-канал). Итак, вы решили начать интерпретировать варианты в митохондриальной ДНК. Что полезно знать и понимать? Начнем от печки. Митохондриальный геном - кольцевая молекула ДНК, состоит из 16 569 оснований и содержит 37 генов, кодирующих белки (протеин-кодирующие mRNA), транспортную РНК (tRNA) и рибосомальную РНК (rRNA). Также есть некодирующая, но регулирующая D-петля. Особенности мтДНК, которые важно учитывать: 🔵Феномен гетероплазмии – возможность существования в одной клетке более одного типа мтДНК. Это опасная ловушка, уровень гетероплазмии может различаться в тканях одного человека и изменяться с возрастом. Вот и попробуй поймай этого негодяя, вызвавшего заболевание. Особенно актуально для m.3243A>G в гене MT-TL1; 🔵Наследование исключительно по материнской линии; 🔵Нет интронов, феномена сплайсинга и нонсенс-опосредованной деградации РНК; 🔵Некоторые кодоны отличаются от тех, что в ядре; 🔵Большинство вариантов - это миссенс и синонимичные замены; 🔵На настоящий момент референсный транскрипт - NC_012920.1, а запись должна начинаться с m. 🔵Значительная часть белков митохондрий закодирована в ядерной ДНК; 🔵Есть гаплогруппы - кластеры нуклеотидных вариантов, частота аллеля которых составляет не менее 80% среди представителей соответствующей ветви гаплогруппы. Они играют роль в модуляции пенетрантности митохондриальных заболеваний; 🔵Есть две области: гипервариабельный регион 1 (примерно в позиции 16 189) и гипервариабельный регион 2 (примерно в позиции 310), инсерции и делеции здесь считаются известными доброкачественными вариантами. Наиболее эффективный поиск вариантов и CNV в мтДНК проводится методом NGS - секвенирование мтДНК, но можно применять также ПЦР и секвенирование по Сэнгеру. У NGS есть ряд преимуществ: 🔵Высокое покрытие – помогает преодолеть проблему гетероплазмии (не решается полногеномным секвенированием); 🔵Возможен поиск сразу всего - протяженных делеций, перестроек внутри мтДНК и SNV, в том числе ранее не описанных VUS (да, теперь и такие звери есть). Что почитать перед анализом? 🔵База - спецификация критериев ACMG от ClinGen, ее разберем подробнее; 🔵Отличный гайд ACGS, в котором «по полочкам» разложили то, как диагностировать митохондриальные заболевания: выбор метода, ткани и другие тонкости; 🔵Отдельная инструкция для тРНК-вариантов, но это авторский fabric и не ClinGen details, есть еще комментарии к нему. Полезные ресурсы (предупреждаем, все они выглядят недружелюбно и пугающе): 🔵MITOMAP: библия и евангелие мтДНК. Здесь база данных о вариантах и нормальной мтДНК, ресурс для анализа вариантов MITOMASTER и многое другое. MITOMASTER выводит базовую информацию о варианте, ссылки на статьи, частоту по gnomADv3.1, предсказание MitoTIP, данные из Helix и др, но критерии не считает; 🔵MSeqDR – ресурс для аннотирования, анализа единичных мт-вариантов. Позволяет посмотреть HmtDB, данные из dbNSFP, MSeqDR, ClinVar, ICGC, COSMIC, популяционные частоты, а еще содержит данные из MITOMAP. Есть своя «база знаний». Данные о вариантах взяты с LOVD, некоторые функции только на hg 19, будьте осторожны; 🔵MitoVisualise – визуализирует варианты в мтРНК-генах через анализ структуры; 🔵gnomAD, v3 – содержит данные о частотах вариантов в разных гаплогруппах и типичных Genetic Ancestry Group, а также о количестве человек с вариантов; в гомо или гетероплазмии, просто великолепно; 🔵В базе вариантов ClinGen есть некоторые мт-гены; 🔵Не хочется никого учить курить, но Franklin и GeneBe поддерживают анализ мт-вариантов. Много ресурсов приказало долго жить, а что-то расскажем по ходу пьесы, но основное перечислили. Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

Всем привет с орфанных полей (болезней) Скука интерпретатора

У админов сегодня выходной Скука интерпретатора

Внеочередное включение! На фоне проходящего ESHG все медицинские генетичекие сообщества решили обновить или выпустить новые документы (чтобы на себя внимание обратить, да?). И кроме очень класного заявления про VUSы (почитать можно тут, привет, коллеги 🤩) вышло новое руководство по структурным вариантам от ACGS! Мы хотим сказать - оно крутое, а самое главное там картинки, много картинок (это очень приятно). Ждите новых постов про CNV и их интерпретацию 😎 Скоро увидимся. Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

Да кто такие эти ваши GUS и GDV? Часть 2 (и 2). Когда-то мы разобрали откуда берутся GUS-ы тут, а тут подняли тему GDV. Поэтому пора объединить две удушающие темы в одну и продолжить пересказ гайдов ClinGen 🤓. А в конце мы наконец поймем, куда в интерпретации приложить этот ваш GDV. Напомним: Суть GDV в том, чтобы собрать воедино все факты и ответить на вопрос: насколько убедительны доказательства того, что варианты в конкретном гене вызывают (или не вызывают) конкретное генетическое заболевание? У каждой пары ген-заболевание существует сила связи, всего их семь: ⏺определенная (доказанная); ⏺сильная; ⏺умеренная; ⏺ограниченная; ⏺отсутствующая; ⏺противоречивая (в т.ч. оспариваемая и опровергаемая). Чем сильнее GDV, тем больше мы уверены, что варианты в этом гене вызывают заболевание. Расчет силы связи (да-да, баллы опять) основывается на оценке доступных на момент курации доказательств. Таких доказательств два типа - генетические и экспериментальные. Генетические доказательства – это отдельные случаи, серии случаев или данные исследований случай-контроль. При учете отдельных случаев обращают внимание на тип варианта (миссенс это или LoF вариант), есть ли функциональные данные по конкретно этому варианту, был ли он de novo, с учетом типа наследования. А вот при оценке данных серий случаев и исследований случай-контроль придется или упороться в расчеты LODов, или в оценку статистических метрик (например, отношение шансов). Экспериментальные доказательства оценивают непосредственно ген, а не вариант: ⏺функция белка соответствует патогенезу (биохимическая, белковое взаимодействие, экспрессия в тканях). Например, белковый продукт гена А взаимодействует с белковым продуктом гена В, который связан с изучаемым фенотипом; ⏺доказаны функциональные изменения (на культуре клеток пациента или не-пациента). Культура клеток пациента повторяет фенотип в соответствии с ожидаемым патогенезом развития заболевания; ⏺модельные системы (животные модели, модели клеточных культур): модель демонстрирует фенотип, соответствующий клинике пациента ⏺восстановление функции (культура клеток, животная модель, модель клеточной культуры): например, при полной потере функции гена редактирование генома или введение экзогенного гена дикого-типа восстанавливает функцию. ❓Так что с этим всем делать интепретатору? Куда прикладывать эти знания? 🔤Во-первых, GDV помогает понять, насколько вообще можно доверять связи между ген-заболевание. Даже очень красивый вариант, обнаруженный у пациента с подходящим фенотипом, не обязательно окажется причиной болезни, если для пары ген-заболевание существуют лишь ограниченные доказательства. Классический пример - наследственные аритмии. После систематической курации ClinGen оказалось, что многие десятки генов, годами входившие в диагностические панели для синдрома Бругада, LQTS, CPVT и ARVC, имеют ограниченные, противоречивые или вовсе отсутствующие доказательства причинной роли. Синдром в ОМИМ есть, а доказательств - нет💩. 🔤Во-вторых, GDV влияет не только на отдельные критерии ACMG, но и на интерпретацию варианта в целом. Поэтому чем слабее доказана связь ген-заболевание, тем осторожнее следует относиться к любым полученным доказательствам патогенности. А как превратить ваш идеальный на первый взгляд вариант в ничем не примечательный VUS - смотрите табличку в комментариях 😀 📍NB! Отсутствие курации в ClinGen не равно отсутствию доказательств. Перед тем как самостоятельно оценивать литературу, OMIM, GenCC, стоит проверить, нет ли уже готовой оценки в ClinGen Gene-Disease Validity Results. Некоторые хорошо изученные гены до сих пор не имеют официальной оценки GDV, у ClinGen просто не хватает рук и времени. 📎Пасхалка для интепретатора: связь оценивается не для гена, а для конкретной пары «ген-заболевание». Поэтому перед тем как копировать всю простыню OMIM-фенотипов в заключение, стоит сначала ответить на вопрос: соответствует ли предполагаемый механизм действия варианта механизму развития конкретного заболевания? Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

Нет, такого не было 😀 Скука интерпретатора

Сегодня продолжение коллаборации! Часть 1 тут С нами Эля Шнайдер (лаб. молекулярной гематологии, «Шаарей цедек», Иерусалим). Часть 2: Самое легкое 3⃣Как интерпретировать всю эту хромосомную вечеринку? Часть из вариантов плохого качества, часть - попадают в маскированные зоны, которые OGM недоступны (об этом позже). Для понимания того, что распространено в популяции, а что нет, у Bionano есть свой собственный аналог gnomAD - внутренняя база "здоровых". Например, для гематологических заболеваний порог для того, чтобы рассматривать далее вариант как возможно патогенный - это 1% от этой внутренней базы данных. Так же для CNV активно используется DGV (на безрыбье и рак рыба). Порог для VAF такой же, как для соматических мутаций в NGS - 5% Данные оптического картирования специфические, поэтому и работать с ними приходится в специальном софте. Оптимальный вариант сейчас - это VIA (позволяет делать автоматическую преклассификацию, её можно удобно подстроить под свои задачи). Каждая лаборатория выбирает свой способ стратификации рисков, но чаще всего это AMP/ASCO/CAP классификация на Tier I, II, III/IV. В гематологии мы опираемся на гайдлайны ELN и WHO. Основа поиска и интерпретации в OGM - это bed файлы. По гайдлайнам составляется bed (по сути панель) с основными драйверными генами для каждой болезни и по ним выискиваются аберрации. Так же часто приходится проверять и те варианты, которые не встречаются в гайдлайнах, но про них есть немногочисленные статьи - вот тут очень помогает автоматический классификатор Franklin (для OGM так же, как и для FISH и CMA используется нотация ISCN). С генетическими заболеваниями OGM тоже позволяет работать и для этого даже есть встроенная в VIA функция анализа триад родители-ребенок. В целом, процесс интерпретации данных OGM бывает довольно трудоемким, но дает врачам сильно больше информации, чем другие цитогенетические методы. 4⃣В чем преимущества OGM перед другими методами цитогеномики и секвенирования третьего поколения? ⭕Разрешение, которое может доходить до 500 bp. ⭕Можно разглядеть все типы структурных и копийных вариантов. Здесь может потягаться разве что только секвенирование третьего поколения. ⭕Быстрота подготовки образца и получения результата. В среднем требуется всего 7 дней от пробоподготовки до готовой интерпретации. Сам протокол для подготовки библиотеки OGM относительно простой и не требует клеточных культур. ⭕Сильно доступнее по цене, чем тот же PacBio, а для рутинной клинической работы, как правило, достаточно комбинации OGM + панель NGS для конкретного класса заболеваний. ⭕Хотя это и не single cell технология, но клональность тоже позволяет видеть. ⭕Как правило для работы с OGM в команде лаборатории не требуется биоинформатик (но его наличие существенный плюс). Звучит всё классно, но где подвох? 5⃣Неприятные ограничения OGM Как любая технология, OGM имеет свои проблемы. ⭕Требования к образцу: так как для оптического картирования требуется сверхдлинная ДНК в большом количестве (около 1 млн клеток), архивные образцы или образцы, где мало клеток, могут не подойти для анализа. Так же есть проблема с FFPE. ⭕Из-за того, что основа оптического картирования - это энзиматическое меченье, а анализ данных напрямую зависит от качества референсного генома - закрытые участки хроматина, центромеры, теломеры, повторы и другие комплексные участки часто картируются плохо. И для того, чтобы подтвердить вариант, попавший в такую область, нужно использовать другие цитогенетические методы. ⭕Каждая координата любого варианта имеет разброс до нескольких тпн. Например, точную точку разрыва при транслокациях, как секвенирование, OGM не покажет, а это бывает важно (например, для фьюжн гена BCR-ABL1). То есть, всё же еще мы не можем «с ноги открыть дверь» и зайти на хромосомную вечеринку - только заглянуть в проем, не рассматривая отдаленные углы. OGM невероятно мощная и завораживающая технология (одна съемка бегущих меченных хромосом чего стоит 😉), но в клинике она не существует отдельно, а лишь дополняет другие методы: молекулярные тесты и NGS. Продолжение в комментариях 👇🏻

Но Олег съел сим-карту Скука интерпретатора

Критерии доброкачественности. Часть 1. Добрый день, дорогие вайб-интерпретаторы! Тема нашей новой рубрики - критерии доброкачественности ACMG. Есть такой bias - все пытаются натянуть свои VUSы на Lpatы, но почти никто не хочет доказывать, что вариант доброкачественный. Эта тема часто обходится стороной в курсах, в рабочих процессах, никому не интересны статьи в "Journal of negative results" (да и kpi, хочется диагноз выставить, ЧСВ интерпретатора, etc). Если бóльшая часть pat-критериев худо-бедно применяется, то из benign-критериев используют в основном частоту: 🔘вариант частый (насколько частый? Ну, Франклин так сказал!) → benign 🔘редкий → VUS до скончания времён Хотя критериев доброкачественности в ACMG… целых 12. Да, тема достаточно тягомотная. И да, надо всё-таки считать баллы. Но она поможет разобраться в многообразии фауны VUSов (да-да, в следующих сериях ☺️). 🌈 Добрая арифметика по Tavtigian et al. 2020: 🔘Stand-Alone (BA): баллов нет. 🔘Strong (BS1-BS4): −4 балла. 🔘Supporting (BP1-BP7): −1 балл. Напоминаем вердикт по сумме баллов: 🟢 ≤ −7 баллов 🟩 −1 до −6 баллов 🟣 0-5 баллов В этой части мы пробежимся по популяционным "добрым" критериям. 🏴BA1 или «стоп-слово» в интерпретации Если вариант соответствует этому критерию, он может считаться доброкачественным без необходимости оценки других доказательств. У BA1 нет баллов (спасибо, хоть где-то считать не надо!). Tavtigian et al. 2018 сознательно исключили критерий из Байесовской модели, потому что он работает как абсолютное доказательство доброкачественности. Когда применяется BA1: 🔘MAF (minor allele frequency) > 0,05 (5%) в проверенных популяционных БД. 🔘Отсутствуют специфические рекомендации, устанавливающие иной порог. 🔘Исключена ситуация эффекта основателя (например, финны, ашкенази). 🔘Не менее 2000 наблюдаемых аллелей. Модель BA1 разработана экспертами Clingen для всего ядерного генома, но порог частоты может варьироваться в зависимости от гено-специфических рекомендаций. Если заболевание плохо изучено, а надёжных данных для расчёта порога нет, следует применять универсальные рекомендации - стандартный порог 0.05 (5%). ❗️Важно: 🔘Гипоморфные аллели. В определённом генетическом контексте они вызывают заболевание и могут присутствовать в популяции с частотой >5%. ClinGen утвердил список исключений, однако, он не обновляется с 2018, но авторы разрешают вести свой внутрилабораторный список. Если вариант есть в этом листе, BA1 отключается, и интерпретация продолжается. 🏴BS1 (-4 балла) - частота выше ожидаемой для заболевания (вариант не настолько частый, чтобы применить BA1 и остановиться, но все еще частый) Когда включается: 🔘MAF варианта превышает максимальную правдоподобную частоту для заболевания. 🔘Расчёт проводится с учётом распространённости, пенетрантности и генетической гетерогенности (CardioDB Allele Frequency App или ClinGen Calc) ❗️Нюансы: 🔘Будьте осторожны с регионами низкого покрытия, псевдогенами и паралогами. 🔘Популяционные БД ≠ здоровые. Из gnomAD исключали только тяжёлые детские заболевания. Позднее начало или мягкий фенотип могут там присутствовать. Для высокопенетрантного АД-заболевания BS1 может быть самостоятельным доказательством для классификации lben. 🏴BS2 (-4 балла) - вариант наблюдается у здорового взрослого при заболевании с полной пенетрантностью в раннем возрасте Когда включается (ACGS-2024): 🔘АД: ≥2 здоровых гетерозигот (фенотипированных) или ≥2 гомозигот в gnomAD (фенотип неизвестен, но болезнь тяжёлая/детская). 🔘АР: ≥2 здоровых гомозигот. 🔘X-сцепленное: ≥2 здоровых гемизигот. ❗️Опять нюансы: 🔘Возраст: Для заболеваний с поздним началом требуется большее количество индивидов и/или более старший возраст. 🔘Неполная пенетрантность: BS2 следует применять осторожно, если пенетрантность заведомо неполная. ❗️ Если для гена существуют собственные пороги частоты (ClinGen VCEP), необходимо использовать их, а не универсальные пороги, указанные выше. Эти отсечки имеют приоритет. Думайте. Подписаться. Скука интерпретатора

Есть два пути Скука интерпретатора