Стареем с Андреем

Вышло мое интервью (внезапно в кировской газете для местных предпринимателей) — в адаптированном варианте для детей 0+ — делюсь: https://bk43.ru/rubrics/article/lekarstvo-ot-starosti-eto-skuchnyj-ukol-intervyu-s-russkim-uchenym-iz-startapa-sema-altmana/

Ребята собрали русскоязычные каналы про старение в одном месте — подписывайтесь! https://t.me/addlist/Z3UzlCBCHEs1YTEy

Вышла вторая часть дип дайва про индустрию продления жизни для Social Capital за авторством Александра Свиридова (с моим со-авторством). Напомню, что Social Capital - фэмили офис миллиардера Чамата Палихапитии. Он в свою очередь наиболее известен как один из четырех хостов All-in Podcast (это самый крупный подкаст для венчурных и технологических инвесторов). Я считаю дип дайв получился очень сильный - я ничего лучше для непрофильной аудитории не видел. Возможно вы знаете банки, фонды или фэмили-офисы, которые были бы заинтересованы в такой глубокой аналитической работе - мы готовы общаться, чтобы сделать такое еще лучше для них. P. S. Первая часть здесь, там же и весь список тяжеловесов-соавторов. Экономика продления жизни. Стрыгин

Вышла вторая часть обзора области старения от Алекса Свиридова. Только для богатых инвесторов («не для бедных студентов» (с)), кто готов заплатить за него :)

Вы наверно уже слышали, что мыши — плохая модель для исследования старения. Нужно уточнить, что те мыши, которых оптимизировали для удобства работы в лаборатории — C57B6 или просто B6 (Black 6). Из преимуществ — они быстро и охотно размножаются, неагрессивные, хорошо стандартизированы и характеризованы. Из минусов — они хорошо стандартизированы (читай — генетически однородны), они обычно умирают от определенных видов рака, преимущественно лимфомы. Стандартизация — и баг, и фича. Линия чистая — все мыши генетически идентичны. Из плюсов — повышается воспроизводимость между исследованиями в разных лабораториях. Из минусов — если случайная мутация случайно закрепится в одной из лабораторий, там будет много удивительных открытий, которые потом никто не сможет воспроизвести. Также из минусов однородности — открытия в одной линии мышей могут не обобщаться на другие линии мышей, и на другие виды животных (включая людей). Текущая американская администрация пытается продавить отмену проверки на мышах как обязательного этапа одобрения лекарства для людей — при всей кажущейся безумности затеи это может помочь исследованиям старения. Мыши, конечно, тоже люди. И люди, конечно, тоже мыши. В том плане, что мы прошли через несколько бутылочных горлышек — например, все популяции людей вне Африки произошли от небольшой группы людей (200-1000 человек, https://www.instagram.com/p/DYuMeRPAjub/), вышедших осваивать новые земли. Генетическое разнообразие в Африке сейчас на порядки больше такового на остальной части планеты. Есть и более жесткие примеры — индейцы обеих америк происходят от следующего бутылочного горлышка, второй однородной группы людей (~1000), которая перешла из Сибири на другой континент примерно 20 тысяч лет назад. Есть теория, которые списывает их сильную восприимчивость к чуме и прочим болезням, принесенным из Европы во время колонизации на малое генетическое разнообразие. Евреи и другие религиозные общины тоже обычно сильно более генетически однородны, чем в среднем по популяции. Евреям в целом повезло меньше всех, и за их историю их прошли не через одно бутылочное горлышко (читай холокосты, погромы и прочие массовые геноциды) — например, 40% ашкенази делят всего 4 женских генома. Такая генетическая однородность приводит к понятному списку генетических предрасположенностей, и старение в таких популяциях может довольно сильно отличаться от старения среднего человека. Проблема не в том, что мыши — плохая модель, а что старение в людях — очень разнородно и плохо описывается узким списком генетических предрасположенностей.

Алекс Свиридов (@sviridov_aleksandr) выпустил отчет для Social Capital о текущем состоянии области борьбы со старением, первая часть по ссылке ниже — смысл таких опусов — в объяснении людям, которые занимаются инвестированием в области, основные концепты и обрисовать всю область на уровне доступном, чтобы понимать во что стоит инвестировать, а во что ещё нет, без базового образования в биологии или медицине. Будем надеяться, что отчет поможет заинтересовать больше управляющих фондов и в итоге приведет к увеличению финансирования в области! • https://x.com/lex_sviridov/status/2062982660478078997. • https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:ugcPost:7468752165633830912/.

Упражение в медицинской химии — найдите пять отличий

В онкологии случился тихий прорыв, который попутно может помочь и области старения. Сейчас объясню как. Revolution Medicines опубликовала результаты последней фазы клинических испытаний для дараксонрасиба против неизлечимого рака поджелудочной железы. Неизлечимого от слова совсем, без каких-либо прорывов и изменений уже десятилетиями. Ни одна из предыдущих попыток лечить этот вид рака ничем не заканчивалась. А тут вот случился прорыв с гигантским увеличением выживаемости — почему? Потому что их молекула сидит в новом классе «молекулярных клеев», которые нековалентно связываются со своими мишенями и чем-нибудь ещё, тем самым блокируя их. Из наших знакомых — рамамицин помимо самой проверенной молекулы в старении также является молекулярным клеем. Если вы когда-нибудь его видели — вы наверно удивлялись как это вообще может быть лекарством и быть биодоступным. Для несведущих в теме — рапамицин — это гигантская молекула, макролид, гигантский цикл, который нарушается все «книжные» правила медицинской химии. При этом прекрасно работает. Вот и молекула, которой хлопают стоя онкологи, как на концерте классической музыки — тоже цикл, тоже нарушает кучу книжных правил (из-за чего ей долгие годы и не занимались), а оказывается тоже работает, как и рапамицин. Так вот призрак театра Фрэнсиса Бэкона оказывается одним из главных препятствий к излечению «неизлечимых» болезней. Я думаю, что со старением нас тоже ждет много новых открытий, которым будут щедро отсыпать оваций. Стоит нам только выйти из пещеры наших текущих представлений о том, как по всем канонам должно выглядеть лекарство. Возможно вместо канонов и правил, было бы неплохо больше времени проводить в лаборатории и тестировать необычные подходы.

Чтобы понять градус прорыва, который сделал дараксонрасиб (см пост) в раке поджелудочной железы, вот вам видео с главной конференции по клинической онкологии в мире, ASCO Ведущие онкологи мира встречают данные клинического испытания бурными аплодисментами стоя, будто это премьера оскароносного фильма. Биотех уверенно входит в свою праймовую эру😎 Источник - Samuel Hume в X

Сегодня день рождения отца. Во вселенной сослагательного наклонения ему могло бы исполниться 65 лет, это мог бы быть его очередной юбилей. Я мог бы приехать к нему, как я делал все его юбилеи до этого. Мы бы вместе посмотрели фильм, который брат снял про него (https://youtu.be/tcoVK3Hwcok?si=GYyttsZNb6-34QGi). Папа бы опять сказал «хватит делать из меня героя». Я до сих пор считаю, что это лучшее, что брату удалось снять за его карьеру (пока что?). Почему лучшее? Не знаю — наверно потому что в фильме нет ни одного актера, нет сценария, нет фальши, нет прописанных диалогов — только любовь и обычная жизнь, которая по мне смотрится удивительно живо и органично. Единственное, что «профессиональная» озвучка добавляет неестественности и фальши. Первая версия с его живой озвучкой мне нравилась больше, но она не опубликована. Вот и ссылки на брата — https://t.me/DmitryTarkh, https://t.me/DmitryTarkhovWorld. Но в нашей вселенной папы уже почти три года нет, мне не к кому ехать на юбилей, да и не уверен, что я мог бы приехать в нашей реальности без последствий для себя. Дом хоть и близкий в душе, оказывается бесконечно далеким и небезопасным в реальности. Остаются лишь воспоминания и все меньше времени. С днём рождения, пап!

Встал я в очередь за лучшим раменом в Сан-Франциско — слышу сзади подошла семья с дочкой лет 10, говорят по-украински. Очередь на блок, посадочных мест там мало — простояли больше часа, разговорились. Я на русском, они на украинском — насоветовал куда сходить в СФ, где звери, где музей науки и т.д. Живут в Лос-Анджелесе, муж — типичный айтишник из медицинского стартапа, жена — парикмахер, ребенок — в школе, ходит в вечернюю украинскую. Из Луцка. Приехали на конфу в Антропик. У них хобби — ходить по гиду мишлен, у нас — тоже. Рамен оказался дешёвым и при этом космически вкусным. Войны всегда заканчиваются рано или поздно. Потом всем предстоит расхлебывать последствия, налаживать нормальные отношения, жить дальше. Как сейчас вряд ли кто-то вспомнит в Германии или Франции находится Эльзас-Лотарингия, за которую в свое время полег не один миллион человек — сейчас там даже паспорт не проверят при пересечении границы. Зачем погибли все те люди? Сейчас остается только чесать голову, и списывать это на средневековую дикость. Через какое-то время туман войны уляжется, кто-то подпишет договор о перемирии и мире, где-то нарисуют границу, пройдут суды и трибуналы — военных преступников линчуют. Через сто лет следующее поколение людей, победивших старение, будут чесать свою долгоживущую голову и думать про эту войну — зачем они положили столько человек? Будут разбирать причины, приведшие к ней, писать умные выводы в учебники. «Лишь бы не было войны» и прочие мантры, которые останутся пустыми словами учителей и пройдут мимо ушей учеников. Поставят памятники, мемориалы скорби, назовут улицы, начнут ездить делегации школьников класть цветы и читать торжественные стихи о вечном мире. В центре Сан-Франциско есть мемориал ООН, который тут и создали — с теми же пустыми словами про, «чтобы больше не было войн», и цивилизованные страны могли договориться без крови. Помню в свои школьные годы читал про Лигу Наций, которая «устарела» и не помогла никому договориться. Похоже про ООН напишут то же самое через 100 лет. История циклична. В общем, не заметил я ненависти ни в их словах, ни в их взгляде. Меня тоже в школе не учили ненавидеть соседей, никакой ненависти я не испытавал никогда и не испытываю. Да и в целом за эти годы ни разу не видел ничего подробного. Есть непонимание и недоумение с обеих сторон. Были киевляне в Пало Альто, которые открещивались от всего происходящего. И причитающие русские женщины, о том, что скоро всех мужиков перебьют. Был украинский парень до 18 лет, который удивился, что в России когда-то была публичная оппозиция режиму и войне. Были бесчисленные русские и украинские пары, бегущие от войны и нашедшие лазейку в онлайн браке от мормонов в США. Было «да мне эта война нахуй не нужна» брошенное украинцем за соседним столом в грузинском ресторане. Сложно с ними не согласиться — война эта нужна Путину и его окружению как последняя соломинка, на которой держится его режим, может быть поначалу ещё нужна была американской военке, чтобы слить кучу старого оружия, заработать денег на новых закупках и потестировать новые образцы. С недавних пор последние остались с носом, потому что война перешла в дроновую фазу, и украинцы перешли на самообеспечение. Да и на дронах за 50 долларов госзаказы особо не попилишь. Остался один главный интересант, а остальным и правда она не нужна больше. Дальше — нам всем расхлебывать и налаживать мир после окончания этого безумия. Нужно начинать строить новые мосты и возвращаться в нормальный мир, переваривая то, что произошло.

Ещё из Ретро новостей - мы закрыли первую фазу раунда инвестиций с оценкой в 1.8 миллиарда долларов. Раунд еще будет продолжаться и скорее всего ещё в него кто-нибудь запрыгнет с течением времени, но первые живые деньги уже пришли в банк на наш счет! Для всей области хорошо, что люди хотят дальше вкладываться в старение, и то, что за условные 5 лет оценка Ретро выросла в разы. То есть инвесторы оценили, что мы делаем какой-то прогресс и приближаемся к осязаемому результату. Ну и Калифорния с Кремниевой Долиной — это страна победившего коммунизма, где сотрудники стартапов, особенно ранние, владеют значительной частью акций компании. Так что я теперь тоже могу хвастаться виртуальной оценкой своего потенциального богатства, когда мы победим старение. Ну, вы поняли! https://x.com/statnews/status/2057872463644533212?s=46

Подали нашей командой свой первый внутри Ретро, да и первый для Ретро в целом, патент — на улучшенные факторы Яманаки. Интересно, куда выродится текущая система защиты интеллектуальной собственности в век ИИ, но пока человеческие структуры и законы не особо торопятся меняться независимо от ИИ. На выходе из полезного — мы сможем наконец-то делиться последовательностями, и, надеюсь, поможем куче исследователей в разных областях. От сохранения или воскрешения разных видов животных, их клонирования, и до исследований в людях, конечно же. Не особый секрет, что хоть факторы Яманаки и работают во многих ситуациях, есть виды животных, которые очень плохо поддаются перепрограммированию. То же самое с клетками старых людей — эффективность перепрограммирования быстро падает с возрастом донора. В общем, ждем, к чему приведет раскрытие наших последовательностей! Ссылку на оригинальный пост тоже прикреплю: https://openai.com/index/accelerating-life-sciences-research-with-retro-biosciences/

Сегодня расскажу вам про одно из самых ранних проявлений старения. Половина населения может с облегчением выдохнуть, и это мужчины. Для женщин у меня плохие новости — вы рискуете уже в 35 лет столкнуться с гериатрией (областью медицины, работающей с престарелыми людьми). Вы уже наверно догадались о чем речь — о репродуктивной функции. Беременность после 35 лет уже официально называется гериатрической, в простонародье (устаревшей советской школе), уже с 25 лет вас запишут в старородящие. Почему так? Если вы читали мои посты выше, то в курсе про неизбежное накопление повреждений со старением, даже при практически идеальных механизмах их починки. История становится интереснее, когда мы продолжим эту логику не внутри одного человека, а цепочки поколений. Каждое поколение будет неизбежно накапливать повреждения и мутации в зародышевой линии. Даже среди тех, кому повезло родиться после зачатия — в среднем по 60 новых мутаций, которые оказались не смертельными и не особо важными, чтобы полностью нарушить развитие эмбриона. Другой известный факт — что число мутаций и повреждений растет с возрастом обоих родителей. Чем выше возраст родителей, тем выше шансы, что у потомства возникнут проблемы со здоровьем. Если повторять это много поколений подряд, то начинает включаться позитивная обратная связь, и каскад повреждений сначала приведет с общему падению качества потомства, а через несколько поколений к полному вырождению линии. Также понятное дело, что в какой-то момент происходит менопауза, и завести потомство уже просто невозможно. Гериатрия в 35 лет — результат эволюционного давления, при текущих возможностях нашего генома смещать возраст деторождения дальше некуда. Во многих модельных организмах ситуация аналогичная — черви живут по 30 дней, но способны к размножению только в первые 10. Дрожжи могут делиться до 60-70 раз, но если начать отбирать матерей и дочерей (деление дрожжей асимметрично), то неумолимо возникает аналогичная пропорция в 1/3 от полной продолжительности жизни — дальше линия дрожжей начинает вырождаться, и число делений которые могут провести дочери старых матерей дрожжей неумолимо снижается. Существуют эксперименты по отложенному размножению, которые показывают, что можно отбирать особей, которые репродуктивны позднее, и тем самым продлевать среднюю продолжительность жизни вида (в мушках дрозофилах). Дальше начинается игра в цифры — насколько быстро мы будем сдвигать репродуктивный возраст, достаточно ли генетического разнообразия, чтобы хоть кто-то мог стабильно отбираться, и когда мы уткнемся в потолок подобного подхода. В мушках такой отбор удвоил продолжительность жизни, но дальше похоже генетического ресурса не хватает. Люди уже проводят подобный отбор, начиная заводить детей в более позднем возрасте под давлением обстоятельств. Как результат — сложность беременностей повышается, их успешность понижается, и «качество потомства» начинает постепенно снижаться. Без медицинского вмешательства многие уже просто не могут забеременеть и родить. Чем закончится это в долгосрочной перспективе пока что не очень понятно, но без решения проблемы старения вряд ли нам удастся сдвинуть возраст деторождения сильно дальше.

Давно пытаюсь сформулировать аргумент почему при приближающейся третьей мировой войне самым рациональным действием оказывается борьба со старением. Приведу вам такой количественный аргумент. Кто убивает больше — старение или война? В честь годовщины победы над нацизмом, захотелось их сравнить. При всей омерзительности и несправедливости любой войны, статистика показывает, что старение — ещё хуже. Старению наплевать на ваши политические взгляды, национальность, религию, пол, ориентацию, цвет кожи и паспорта, комбатант вы или гражданский — оно медленно точит свои когти на всех. Если смотреть глобально по всему миру, то во всех войнах всегда умирало меньше людей, чем за тот же период от старения. Единственным исключением, скорее подтверждающим правило, будет Вторая Мировая война с космическими военными потерями всех стран (70-85 миллионов человек), которые оказываются равным потерям от старения (60-90 миллионов за тот же период). Если добавить к старению возраст-зависимые заболевания, то оценка будет ближе к 200 миллионам человек за тот же период. Оценка, конечно, очень условная, но по порядку величины верная. Если ограничиться только странами непосредственно вовлеченными в конфликт, то для них — военные потери оказываются выше потерь от старения для первой и второй мировых войн (примерно в 2 раза). Если добавить весь стареющий наблюдающий мир, то оценка переворачивается. Даже сейчас при полномасштабной фронтовой войне в Украине, оказывается, что старение убивает больше и в России и в Украине — точных цифр пока что опять никто не знает из-за тумана войны и цензуры, но грубые оценки военных потерь сейчас находятся в районе 300-500 тысяч человек с каждой из сторон. При этом за время войны от старения и связанных заболеваний только в России и Украине умерло около 7 миллионов человек (в 7-15 раз больше). Во всем мире ближе к 220-250 миллионам только с февраля 2022 года (в 500-700 раз больше). Понятное дело, что финансирование войны и старения перевернуто в противоположную сторону. При безумных расходах на войну, старение продолжает собирать крохи и оставаться где-то на сто-пятьдесятом месте по важности. Так и живем.

Новый прикол от российской гэбни — теперь невозможно дозвониться до родителей по обычному телефону из-за границы. При звонке, они перебрасывают то ли на робота, то ли какой-то свой колл-центр, то ли ещё не наладили свою систему и там просто слышно их разговоры. Непонятно это временный баг или тест системы прослушки, или они решили совсем обрубить всю связь из-за границы. Звоню три раза, каждый раз отвечает кто-то новый: Первый раз — «У меня нет такой симки. У меня переадресация.» Второй раз — «У меня сейчас сотрудник полиции сидит и говорит, что я такого вообще не имею права делать». Третий раз — говорит «да», а я ему — «п**да». Кладу трубку. Короче, минус один канал связи.