Евгений Касьянов

Мы вот на валуне, а вы где? Закончился мой изоляционный отпуск. Но у меня есть несколько хороших новостей. – Нашу многострадальную статью по генетике суицидального поведения у пациентов с депрессией после болезненных отказов опубликовали в Russian Journal of Genetics (скачать можно тут). Самая важная находка в том, что суицидальные мысли и суицидальные попытки, похоже, нельзя складывать в одну корзину. В нашей выборке генетические ассоциации отчётливее проявлялись там, где речь шла уже о попытках, их повторяемости и тяжести, а не просто о наличии мыслей. – Другая наша статья получилась почти идеальным примером честных отрицательных результатов. Мы пытались предсказать раннюю прибавку массы тела на фоне психофармакотерапии у пациентов с биполярным расстройством, рекуррентной депрессией и шизофренией. Логика была следующая: взять клинические данные, терапию, метаболические показатели, воспалительные индексы и посмотреть, можно ли заранее понять, кто прибавит хотя бы 2 кг за первый месяц лечения. В итоге 28% пациентов действительно набрали 2 кг и больше, но нормальной устойчивой модели не получилось. – За июль-август я посчитал статистику для 3 из 5 задач по докторской диссертации. Это были самые технически сложные этапы: машинное обучение, полногеномный анализ и проспективное исследование. Сама работа касается того, как тревожные нарушения влияют на клинику и течение рекуррентной депрессии и биполярного расстройства. Сейчас остался чистый кайф с анализом кучи кросс-секционных данных, который хочу закончить через две недели. Обо всём буду постепенно писать на канале, а пока можно посмотреть разогрев одной из главных идей. Ну а сегодня я ответил где-то на 70 писем пациентов, а уже пришло ещё 20. В ближайшие дни до всех доберусь :)

Я совсем пропустил, что умер Жюль Ангст. Случайно наткнулся на некролог в International Journal of Bipolar Disorders и испытал странное чувство. Вроде бы это имя постоянно где-то рядом, но новость прошла мимо. Ангст был одним из тех людей, которые фактически создали современный язык классификации аффективных расстройств. В 1960-е он показал, что биполярное расстройство и униполярная депрессия различаются по семейной истории, течению и клиническому прогнозу. Его работы стали одним из главных аргументов в пользу устранения концепции маниакально-депрессивного заболевания, на замену которой пришла бинарная классификация аффективных расстройств. Но сводить Ангста только к человеку, который помог разделить униполярную и биполярную депрессию, было бы очень несправедливо. Через Цюрихское исследование он десятилетиями занимался течением аффективных расстройств, рекуррентной кратковременной депрессией, профилактическими свойствами лития и клинической эпидемиологией. В некрологе почти не раскрыты его работы по атипичной депрессии и разработке опросника для выявления гипомании HCL-32. У профессора Мосолова есть даже совместная работа с Ангстом по валидации русской версии этого опросника. И самая красивая часть его научной биографии в том, что он не превратил собственные открытия в догму. Человек, который помог утвердить разделение между униполярной депрессией и биполярным расстройством, позднее сам двигался в сторону более сложной модели. Он писал, что униполярная депрессия остаётся пожизненно неопределённым диагнозом, потому что биполярность может проявиться позже. А в одной из поздних совместных работ прямо ставился вопрос: легитимно ли само различение биполярного и униполярного, или нам нужно вернуться к более широкому понятию маниакально-депрессивной болезни (биполярному спектру)? Это, пожалуй, и есть большая честная наука. Можно прочитать интервью с Жюлем Ангстом на русском тут.

Как мы запустили международное исследование Всё началось с того, что мы написали письмо в редакцию с критикой нового метаанализа по использованию антидепрессантов при биполярной депрессии. Согласно его результатам, антидепрессанты, включая трициклические, не отличались от плацебо по риску провоцирования аффективных переключений, то есть перехода из депрессии в (гипо)манию или смешанное состояние. Наше письмо в редакцию отклонили, но его можно прочитать тут. В нём мы описали ряд важных ограничений этого метаанализа. Очевидно, мы не единственные, кто так считает. Но почему тогда публикуется метаанализ с такими странными результатами? Ответ простой: потому что нет единого консенсусного определения аффективных переключений. Каждый трактует его по-своему, поэтому исследования очень разнородные. Один из наиболее реалистичных способов получить такое определение – провести многораундовое Делфи-исследование среди экспертов в области биполярного расстройства. Это формат, в котором эксперты несколько раз отвечают на вопросы, видят обобщённые результаты предыдущего раунда и постепенно приходят к согласованной формулировке. С этой идеей мы пришли к моему дорогому коллеге Егору Чумакову (автору самого нишевого психиатрического телеграм-канала). У Егора большой опыт общения с международными экспертами и научной работы с ними. Он предложил сделать небольшое описание исследования на одном листе, с которым подойдёт к известным профессорам на Конгрессе European Psychiatric Association и предложит им поддержать проект. Для международного Делфи-исследования важно, чтобы у него был узнаваемый научный лидер, так как это повышает доверие экспертов и помогает собрать сильную панель. Мы с Егором Щепкиным подготовили протокол и короткое описание исследования. Выбор пал на Мартина Альду – известнейшего специалиста в области биполярного расстройства и терапии литием. После одного из симпозиумов Егор Чумаков рассказал Мартину о нашем исследовании и передал описание. Он выразил интерес изучить его подробнее после возвращения в Канаду. Когда закончился Конгресс, мы написали Мартину Альде письмо с нашими идеями и протоколом исследования. Это было томительное ожидание, потому что мы решили больше ни к кому не обращаться (хотя там был ещё Эдуард Виета). И вот спустя две недели Мартин ответил и согласился поддержать проект как научный консультант и помочь нам собрать экспертную панель. Началась большая работа. Нужно было пройти наш этический комитет, решить, на какой платформе проводить исследование, и понять, как обойти блокировки российских IP-адресов. Например, моя Яндекс-почта просто не доходила до многих людей, особенно на университетские адреса. Мы выложили протокол на OSF, но ряд технических трудностей заставил буквально за вечер навайбкодить сайт для нашего исследования с его описанием, регистрацией экспертов и прохождением раундов Делфи-исследования (teas-consortium.com). Это было отличным решением, так как отдельный сайт под международный проект резко повышал управляемость коммуникации. Опять же, инфляция сложности технологий. Мы разослали более 100 приглашений. 40 экспертов согласились принять участие, 30 прошли первый раунд. Я не хочу раскрывать их имена, но там люди, о работах которых я рассказываю взахлёб на своих лекциях. Сейчас мы уже готовим следующий раунд. И это одно из самых приятных явлений в научной работе, когда идея, которая сначала существовала только в переписке трёх человек, постепенно превращается в международный проект. Мы надеемся, что итогом исследования станет рабочее определение аффективного переключения (инверсии) – достаточно точное, чтобы им можно было пользоваться как на практике, так и в клинических исследованиях.

Отправили рукопись в JAD. Пожелаем ей спокойной судьбы! Ведь это, наверное, самая проработанная статья за всю мою историю научной работы. По этому проекту мы получили грант РНФ, успешно завершили его через два года, а затем наступило ещё два года прокрастинации. Я не мог приступить, не мог доделать анализ, описать полученные результаты. Не оттого, что было неинтересно, а, наоборот, от переизбытка интереса. Наверное, тебе должно быть немного ровно, немного скучно от темы. Или анализ должен делать кто-то другой под твоим руководством. Скорее всего, люди такое испытывают при написании диссертации. Но эта работа лучше моей диссертации. Возможно, себя стоит учить охлаждать пыл по отношению к данным, если ты уже в науке и это твоя работа. Ты же не сможешь играть в футбол с такими же эмоциями, с которыми футбол смотрит болельщик. В общем, посмотрим, как примут работу.

Фонд содействия инновациям не поддержал нашу заявку по фармакокинетике лития #SPLiT Как я обещал, выкладываю в открытый доступ нашу заявку. Возможно, это кому-то поможет. Этот фонд спонсирует не сами научные исследования, а потенциальный бизнес, то есть научные технологии, которые могут когда-нибудь принести деньги. Поэтому наше участие изначально было осознанной авантюрой, из-за чего мы не особенно расстраиваемся. Более того, есть повод представить линейку моделей, которые мы хотим создать. SimpLi – базовая модель для коррекции концентрации на основе времени после последнего приёма и текущей дозы лития. Первый вариант уже тут. OptimLi – улучшенная модель, учитывающая, помимо базовых показателей, пол, возраст, антропометрию (рост, вес) и функцию почек (креатинин в крови). DeepLi – комплексная модель, включающая расширенные данные о текущем состоянии пациента, режиме приёма (длительность терапии, кратность, пропуски), диете (кофеин) и сопутствующей лекарственной нагрузке (НПВС и др.). PredictLi Min/Max – две модели для предикции оптимальной терапевтической дозы на основе индивидуального профиля пациента. Минимальная модель учитывает характеристики пациента без лабораторных данных: пол, возраст, антропометрию и др. Максимальная модель дополнительно учитывает уровень креатинина в сыворотке крови. Скоро приступим к обработке первичной базы данных. Конечно, без финансирования мы не сможем реализовать все задумки сразу. Но проект не остановился, а просто стал ещё более поэтапным. И, кажется, у нас уже есть план, как сделать с ним кое-что интересное.

Даже гены, которые дети не наследуют от своих родителей, косвенно влияют на них через среду, созданную родителями. Поэтому «среда» и «генетика» не так независимы друг от друга, как мы думаем. Отсюда.

В чём проблема старой московской школы Главная проблема московской школы, которая во многом определяла советскую психиатрию, для меня не связана с самими клиническими концепциями. Её клинический нарратив не так уж сильно отличался от того, что происходило в немецкой и французской психиатрических школах. Там тоже были сложные конструкции, собственный язык и попытки описать течение болезни через длительное наблюдение. Моя претензия в другом. В отсутствии разумного научного подхода к доказательству этих концепций. Чтобы не говорили, почти любое клиническое наблюдение можно проверить в хорошо организованном исследовании. Взять несколько центров, описать критерии, ослепить оценку, сравнить группы, проверить межэкспертную надёжность. И это всё только лишь для того, чтобы понять, воспроизводится ли конкретный феномен за пределами конкретной кафедры и конкретного учителя. Но вместо этого во многом сформировалась культура клинического догматизма. Сложные наблюдения передавались как готовые истины, а язык описания был устроен так, что его трудно было воспроизвести в обычной практике (того же Тиганова читать очень трудно). Именно это приводило к тому, что через несколько пересказов даже стройная клиническая концепция превращалась в размытое диагностическое правило, которым начинают пользоваться все. Чем менее операционализирован язык, тем легче он расползается в практике. Чем труднее проверить тезис, тем проще его защищать авторитетом. Чем меньше воспроизводимости, тем больше пространства для гипердиагностики. Во многом именно так, кажется, и укреплялась склонность расширительно диагностировать шизофрению и сходные с ней расстройства. Но я бы отделил этот процесс от карательной психиатрии. В карательной психиатрии речь не идёт о диагностической ошибке или о гипердиагностике в клиническом смысле. Там психиатрию использовали как политический инструмент для того, чтобы лишить противника партии субъектности и сделать его несостоятельным. Гипердиагностика работает иначе. Во-первых, она не проистекает из злого умысла. Во-вторых, она, скорее, развивается из страха пропустить «процесс» и отсутствия нормальной проверки собственных диагностических правил. Но последствия всё равно клинически тяжёлые: многолетняя жизнь внутри чужого диагноза и неправильное лечение. Поэтому мой главный вопрос к советской психиатрической традиции связан не с диссидентами (это больше к властям) и не с клиническими концепциями (любая идея имеет место быть). Вопрос в том, почему эти клинические концепции так редко превращались в проверяемые гипотезы. Серьёзно, при чтении советских авторов больше всего кринжуешь от качества исследований, на основе которых они делали свои выводы. Поэтому главный урок старой московской школы для меня в том, что без использования качественных и воспроизводимых методов исследования нельзя получить научное доказательство или его опровержение. При этом я не считаю, что сейчас всё хорошо. Мы смеёмся над советским догматизмом, но сами можем воспроизводить похожую ошибку. Сегодня уже не будет речи про «вялотекущий процесс», вместо этого мы услышим слова про спектры, расширительные трактовки расстройств личности и выборочное использование критериев МКБ/DSM. Когда классификация используется как набор удобных аргументов под заранее выбранную концепцию, мы просто пересобираем старую проблему в новой упаковке.

Про петрушку В авторитетном JAMA вышло международное рандомизированное исследование веб-инструмента PETRUSHKA для персонализированного выбора антидепрессанта при большом депрессивном расстройстве. Сначала я, конечно, застрял на названии. Подумал, что это провернул кто-то из наших, работающих в Англии. Но в авторах не было ни одного русского. И это при том, что PETRUSHKA – одна из самых продвинутых разработок такого типа, которую проверили в международном мультицентровом исследовании. На странице проекта указана официальная версия. PETRUSHKA – это мучительно собранный акроним от Personalise antidEpressant Treatment foR Unipolar depreSsion combining individual cHoices, risKs and big datA. Вряд ли это можно было назвать совпадением, поэтому я продолжил расследование. Хотя бы потому, что «петрушка» – не самое известное русское слово в англоязычном мире, чтобы случайно назвать им ведущий веб-инструмент для подбора антидепрессанта. В итоге выяснилось, что это ещё и музыкальная отсылка. В новости какого-то бразильского университета, участвовавшего в исследовании, было написано, что название PETRUSHKA является одновременно акронимом и оммажем балету Игоря Стравинского «Петрушка». Там же добавляют любопытную деталь о том, что Andrea Cipriani получил музыкальное образование в Вене, а его основной инструмент – орган. А это, собственно, первый автор статьи. Срочно нужно запустить исследование с акронимом BIT SHATAET GOLOVY.

Вы идёте по улице. К вам подходят эти двое. Ваши действия? Лёве на прошлой неделе планово провели вторую операцию под наркозом. После первого раза мы сделали выводы, поэтому позвали няню почти на всё время, чтобы Пашу не брать с собой в клинику. Всё прошло так, как и должно было, госпитализация заняла всего сутки, а восстановление прошло без сюрпризов. На фото мы уже активно гуляем через два дня. Медицина не перестаёт восхищать. Перед нами ещё столько нерешённых задач, но то, чего добиваются уже сейчас врачи разных специальностей, заслуживает уважения. И ещё радостно, что уходит советский способ «искать врача». Сейчас не надо договариваться, поднимать связи и неловко благодарить доктора после консультации или операции. Попасть к ведущим специалистам часто можно просто записавшись на сайте клиники.

Давно ничего не писал про наше исследование фармакокинетики лития #SPLiT Мы приближаемся к первому промежуточному анализу накопившихся данных. Летом сделаем паузу и немного сменим обстановку, а дальше вернёмся к набору. Пока никакого сложного моделирования не планируется. Хочется сначала понять базовую картину, как ведёт себя литий у разных категорий пациентов и в разных клинических сценариях. Что мне особенно хочется проверить на первом срезе: 1) Сравнить мужчин и женщин с адекватными поправками. Несмотря на огромную вариабельность, внутренне кажется, что мужчинам чаще нужны более высокие дозы, чтобы попадать в терапевтическое окно. Интересно, останется ли этот эффект после учёта возраста, массы тела и функции почек. 2) Реплицировать наблюдения про однократный и многократный приём. Хочу увидеть, повторится ли у нас результат, что при однократном приёме иногда нужна меньшая доза, чтобы достичь терапевтического окна. 3) Ну и наконец у нас есть много очень важных переменных: время между приёмом лития и сдачей крови, длительность терапии, сопутствующая терапия, обезболивающие, диуретики, показатели почечной функции. Именно это часто объясняет, почему у одного человека на 900мг концентрация 0.5 ммоль/л, а у другого на той же дозе – 1.1 ммоль/л. Отдельно хочу поделиться организационным наблюдением. Так как в нашем исследовании участвуют 6 врачей, то мы изначально приняли решение каждый месяц делать отчёты по включению. В самом отчёте собирали данные как по общему набору, так и по каждому специалисту, включая динамику за последний месяц. Самое важное, что мы получали из всего этого – это чувство прогресса в наборе. Почему это оказалось полезным? Проект длится уже около полугода, и у всех бывают неэффективные месяцы. Но кто-то другой вытянет и накопит больше данных, поэтому суммарно мы всё равно остаёмся в плюсе. Оказалось, что такая простая регулярность очень хорошо держит мотивацию.

По горячим следам Съезда публикую своё выступление с секции аффективных расстройств. Как обычно проходит дифференциальная диагностика в психиатрии? Большую часть ресурсов мы тратим на изучение структуры эпизода или обострения, пытаясь по характерным «созвездиям» симптомов установить точный диагноз. Более опытные специалисты дополнительно анализируют клиническое течение – дебют, развитие, пик и исход. Идея, которую мы отстаиваем, не нова, но позволяет обогатить эту логику: сопутствующие психические расстройства оказываются рядом не случайно и могут повышать вероятность одного диагноза, снижая вероятность другого. Это, кстати, хорошо знакомая логика в общей медицине. Пациент с циррозом печени сам по себе неспецифичен. Но если к нему добавить сахарный диабет и артропатию мелких суставов кисти, дифференциальный ряд резко сужается в сторону гемохроматоза ещё до биопсии и генетики. Каждый элемент по отдельности встречается при десятках состояний, а паттерн в целом уже говорит достаточно много. Мы предлагаем мыслить похожим образом в психиатрии. Клиническая психиатрия регулярно сталкивается с ситуацией, когда у пациента одновременно выявляется несколько состояний, и этот факт несёт потенциальную диагностическую значимость. Однако существующий понятийный аппарат, прежде всего термин «коморбидность», концептуально не приспособлен для решения дифференциально-диагностических задач. Концепция коморбидности в версии Фейнштейна (он это всё придумал) предполагает уже установленный основной диагноз и сопутствующее независимое заболевание, влияющее на его исход. Ключевой акцент там – прогноз, а не выбор между диагностическими гипотезами. Наша задача другая. Основной диагноз ещё не установлен, и мы говорим скорее о диагностической агрегации, то есть о характерных паттернах совместного течения нескольких состояний. От коморбидности эта концепция отличается тремя вещами: отказом от иерархии основное/дополнительное заболевание, отказом от онтологических допущений о независимости расстройств и отсутствием претензий на доказательность диагноза. В качестве частного примера: в нашей работе мы показываем, как сопутствующие тревожные расстройства при депрессии повышают вероятность того, что эта депрессия окажется биполярной, а не монополярной. Если дополнительно включить в модель расстройства пищевого поведения и атипичные нейровегетативные симптомы, точность в определении биполярности оказывается достаточно высокой. И это без какого-либо учёта гипомании, мании или смешанных состояний (более подробно в самом докладе). UPD. Выступление также залил на YouTube.

Выезжаю на мероприятия любого уровня: - Сделаю вашу защиту незабываемым праздником. - Превращу прощание с вашим профессором в головокружительную ретроспективу. - Добавлю искорки региональным конференциям сомнительными стычками на вопросах из зала. P. S. Спасибо папе за фото трансляции съезда РОП во время дежурства в реанимации.

Что изменилось в науке с приходом ИИ. Первое, что стало очевидно, это обесценивание роли студента/ординатора как человека, который сделает литературный обзор. Раньше это была типичная точка входа в коллектив. Теперь структурированный обзор, зондирование темы и даже набросок введения делаются ИИ в режиме глубокого исследования за 10-15 минут, зачастую качественнее, чем студент за несколько недель. Поэтому энтузиазма стало недостаточно. Вход в конкурентные группы теперь чаще проходит через навыки. На практике это значит, что студенту остаётся либо самая техническая работа руками в лаборатории, либо необходимость быстро расти в сторону языка науки, анализа данных, программирования и понимания дизайна исследования. В IT это уже произошло с джунами, теперь это происходит и в академии. Второе, роль научного руководителя усложняется. Раньше научрук мог быть человеком-символом, который занят всегда, но иногда говорит умные вещи. Сейчас базовую рецензию текста, поиск дыр в логике и правку стилистики способен сделать любой доступный ИИ, и делает это стабильно. Забросить рукопись в ИИ перед отправкой стало нормой, и это снижает ценность руководителя как источника общих комментариев. Зато растёт спрос на тех, кто силён там, где ИИ пока слаб. Он плохо понимает, что именно вы измеряете и зачем это вообще нужно. Поэтому релевантный научный руководитель должен быть сильным в дизайне исследования, методах и клинической интерпретации результатов, то есть в ответе на вопрос, меняет ли это хоть что-то в диагностике или лечении. Третье, произошла инфляция методов, особенно биоинформатических и статистических. То, что раньше делали единицы, сейчас пишется Клодом или Кодексом за вечер. Поэтому главным дефицитом стала не сложность анализа, а качество исходных данных и практичность гипотезы. Как именно включали пациентов. Как ставили диагнозы. Какие шкалы использовали. Как выполняли лабораторные измерения. Как контролировали смещения и конфаундинг. Если это сделано плохо, любая модель будет просто красиво ошибаться. Мы теперь можем анализировать почти что угодно, но без хороших данных и здравой исследовательской логики мы не получим ничего, что реально влияет на диагностику и лечение. Бутылочное горлышко просто сместилось в другую область. Сейчас реально ценятся доступ к уже собранным качественным данным или организация сбора новых качественных данных. Это что-то вроде новой валюты в науке. Четвёртое, изменилась этапность брейншторма. Если у тебя есть собственная идея, ИИ помогает очень быстро довести её до рабочей формы. За один заход можно уточнить гипотезу, набросать дизайн и сразу прикинуть план анализа. Это реально разгоняет весь процесс и экономит недели обсуждений. Однако есть важная оговорка. ИИ отлично усиливает твой креатив, но он слаб как источник креатива сам по себе. Если ты просишь его придумать идею, он чаще всего остаётся внутри усреднённого поля и выдаёт аккуратный, но стандартный набор решений. А вот если идея уже есть, ИИ становится ускорителем и редактором, который помогает быстро превратить её в проект. И да, научного спама стало больше. Но мне кажется, он просто заполняет пустоту, которая и так была. Там, где есть содержательная работа и интеллектуальная ответственность, ему не за что зацепиться.

Вот уже 10 лет подряд каждый день, за редкими исключениями, я выкладываю материалы на ПиН. Из всех сил пытаюсь поностальгировать о проекте, но не выходит. Подведу хотя бы какой-то личный итог. Хочу рассказать про мой любимый материал. Осень 2022 года, совсем недавно объявили мобилизацию. Мы с Дмитрием Филипповым решаем выпустить ко Дню психического здоровья сразу два материала на тему стигматизации. Дима написал про лексическую стигматизацию синдрома Дауна (очень талантливо). Я написал про механизмы карательной психиатрии на бытовом уровне. Главная мысль моего материала такая: карательная психиатрия – это не только историческая практика государства. Это ещё и повседневная форма стигматизации, к которой легко прибегают самые разные люди. Психиатрический ярлык (напр., «Да он просто псих») используют как аргумент, чтобы лишить человека права быть понятым. Поэтому борьба с карательной психиатрией начинается с отказа каждого из нас объяснять чужие взгляды и поступки через унизительную психиатрическую метафору. Через пару дней я дополнил это идеей расширения закона Годвина (если ты сравнил оппонента с Гитлером, ты проиграл). Расширение теперь касается области психиатрических терминов. Звучать это может так: сторона, прибегнувшая к психиатрической метафоре, становится проигравшей вне зависимости от того, что обсуждалось ранее. В любом случае, когда я думаю о 10 годах ПиН, это первое, что приходит на ум. Небольшая заметка о будущем тут: https://t.me/psy_and_neuro/3663

Наши в натуре С удивлением обнаружил, что в большой статье из Nature по психиатрической геномике, которую мы уже успели несколько раз процитировать, есть много знакомых фамилий из Питера и Томска. И это очень круто. - Alexander O. Kibitov & Evgeny M. Krupitsky (Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology, St Petersburg, Russia) - Olga Yu. Fedorenko & Svetlana A. Ivanova (Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Tomsk, Russia) - Raul R. Gainetdinov (Institute of Translational Biomedicine, Saint Petersburg State University, St Petersburg, Russia) - Anastasia Levchenko (Saint Petersburg State University, St Petersburg, Russia) Суть статьи в том, что генетическая архитектура психических расстройств в значительной степени строится вокруг нескольких общих факторов риска. Особенно это видно для шизофрении и биполярного расстройства, а также для депрессии, ПТСР и тревожных расстройств. При этом общие генетические сигналы связаны с разными биологическими путями и типами клеток мозга. Коллаборации – это хорошо. Это единственный способ перестать делать маленькую науку.